Hereditäre Pankreatitis

Die Pankreatitis ist eine akute oder chronische Entzündung der Bauchspeicheldrüse, an der in Deutschland nach konservativen Schätzungen jährlich zwischen 36.000 und 40.000 Menschen neu erkranken. Die Kosten einer Krankenhausbehandlung wegen Pankreatitis liegen je nach Schweregrad der Erkrankung zwischen 30.000,- und 120.000,- DM pro Patient. Die Pankreatitis wird, im Gegensatz zu den meisten entzündlichen Erkrankungen, nur äußerst selten durch übertragbare Erreger verursacht und stellt wahrscheinlich eine Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse durch ihre eigenen Verdauungsproteasen dar. Durch welche molekularen Mechanismen es trotz zahlreicher zellulärer Schutzmechanismen zur Proteasenaktivierung innerhalb des Pankreas kommt, ist nicht bekannt.

Seit 1952 ist bekannt, daß die üblicherweise sporadisch auftretende rezidivierende Pankreatitis auch in einer autosomal dominant vererbten Form vorkommt. Etwa 500 verschieden Familien mit dieser Erkrankung wurden bisher weltweit berichtet und man geht beim Vererbungsmodus von einer 80%igen Penetranz und einer variablen Expression aus. Die meisten betroffenen Familien sind weißer, europäischer Abstammung, aber auch aus Japan, Indien und Asien wurden Stammbäume von Erkrankten berichtet. Der klinische Verlauf unterscheidet sich nicht von anderen Formen der rezidivierenden Pankreatitis, beginnt allerdings bei vielen Patienten schon in früher Kindheit und führt zu einer schweren, kalzifizierenden Pankreatitis mit exokriner und endokriner Insuffizienz. Der veranwortliche genetische Defekt wurde 1996 erstmals identifiziert. Es handelt sich hierbei um eine Arginin zu Histidin Missense-mutation (Arg 122) im Trypsinogen Gen auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q35). Diese Punktmutation verändert zwar nicht das aktive Zentrum des Enzyms beeinflußt aber wahrscheinlich die Spaltungsstelle im Trypsin, die für den raschen Abbau der Protease verantwortlich ist. Dies, so die gegenwärtig gültige Hypthese, behindert den Abbau von aktivem Tryspin in den Zellen des Pankreas und führt dadurch zu rezidivierenden Episoden einer Selbstverdauung des Pankreas, also einer Pankreatitis. Inzwischen wurden mindestens sechs weitere Veränderungen im Erbmaterial der DNA berichtet, die zu einer Veranlagung zur Pankreatitis beitragen. Es ist wichtig zu wissen, daß längst nicht jeder Patienten, der die erbliche Veranlagung für eine Pankreatitis trägt auch tatsächlich an dieser Krankheit erkranken wird. Je nach ererbter Veranlagung liegt die Zahl der tatsächlich Erkrankten Patienten mit Pankreatitis zwischen 20 und 80%.

 

Neuere Erkenntnisse über die Pathogenese der Pankreatitis

 

Die bisherige Annahme, daß es sich bei der hereditären Pankreatitis um eine ausgesprochen seltene Erkrankung handelt, kann heute nicht mehr gelten. Schon jetzt ist belegt, daß sie in einigen Regionen Deutschlands endemisch vorkommt. In Teilen von Nordrhein-Westfalen und Niedersachsen liegen selbst bei fehlender Familienanamnese bei 30% der Kinder und jungen Erwachsenen mit chronischer Pankreatitis Mutationen im Trypsinogen-Gen vor.

Bei etwa 30% der Patienten mit Pankreatitis konnte bisher keine zu Grunde liegende Ursache identifiziert werden. In Ermangelung einer pathogenetischen Erklärung wurde die Erkrankung dieser Patienten als idiopathische Pankreatitis bezeichnet. Seit zwei Jahren ist bekannt, daß auch die idiopathische Pankreatitis in mindestens 20 bis 30% eine genetische Ursache hat. In den USA und in England wurden erstmals bei Patienten mit idiopathischer Pankreatitis Mutationen im Gen des CFTR (cystic fibrosis conductance regulator) gefunden, einem Chloridkanal, dessen genetische Veränderungen bisher nur mit der klassischen Mukoviszidose in Verbindung gebracht wurden. Ob CFTR-Mutationen auch in Deutschland eine Rolle in der Pathogenese der idiopathischen Pankreatitis spielen ist bisher nicht bekannt.

Als gesichert kann dagegen gelten, daß andere genetische Faktoren, wie zum Beispiel Mutationen im Gen des Proteaseninhibitors SPINK-1, eine Rolle spielen. Diese wurden bei Kindern mit idiopathischer Pankreatitis in 23% der Fälle berichtet und liegen in der Allgemeinbevölkerung bei <2%. Auch der molekulare Pathomechanismus bei den SPINK-1 Mutationen ist bisher nicht aufgeklärt. Dennoch scheint er die 100 Jahre alte Hypothese einer Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse als Grundlage der Pankreatitis zu bestätigen.

Seit Jahrzehnten ist bekannt, daß Patienten mit einer Überfunktion der Nebenschilddrüse (Hyperparathyreoidismus) und erhöhten Serumkalzium-Konzentrationen gehäuft an einer akuten oder chronischen Pankreatitis erkranken. Durch neue zellbiologische Methoden war es in den letzten Jahren erstmals möglich, die frühen Veränderungen der Kalziumhomöostase in der Pankreatitis zu untersuchen, und auch der Zusammenhang zwischen spezifischen intrazellulären Kalziumsignalen und der vorzeitigen Aktivierung von Verdauungsproteasen im Pankreas konnte aufgeklärt werden. Auch wenn die molekularen Mechanismen, die den Kalziumsignalveränderungen zu Grunde liegen, noch untersucht werden müssen, konnten die zellbiologischen Ergebnisse bereits in Therapieansätze umgesetzt werden, die zur Zeit für die klinische Prüfung vorbereitet werden.

Weil im Dünndarm Trypsinogen physiologischerweise vom Bürstensaumenzym Enterokinase (Enteropeptidase) zu aktivem Trypsin gespalten wird, Enterokinase aber im Pankreas selbst nicht vorkommt, wurde über viele Jahre nach einem alternativen, intrapankreatischen Aktivierungsmechanismus für Trypsinogen gesucht. Durch neueste Untersuchungen an 'knock-out' Mäusen, bei denen die lysosomale Proteinase Cathepsin B genetisch deletiert wurde, konnte erstmals direkt nachgewiesen werden, daß 80-90% der intrapankreatischen Aktivierung von Trypsin in der experimentellen Pankreatitis von der Anwesenheit eines lysosomalen Enzyms abhängt.  

 

Mukoviszidose (Zystische Fibrose)

 

Die Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung in Mitteleuropa und kommt mit einer Häufigkeit von 1:3000 Geburten vor. Etwa 5% der Bevölkerung sind heterozygote Merkmalsträger. Genetisch liegen der Mukoviszidose mehr als 900 mögliche Mutationen zu Grunde, die alle das Gen für den Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regulator (CFTR) betreffen. Bei 70% der Erkrankten liegt die Mutation CFTR Delta F508 vor. Dieses Gen auf dem langen Arm von Chromosom 7 codiert für einen transmembranären Chloridkanal, der für den Natrium-Chloridaustausch verantwortlich ist. Ein Defekt dieses Chloridkanals führt zu einer gesteigerten NaCl Ausscheidung von serösen Drüsen und einer Eindickung des Sekrets in muzinösen Drüsen. Die daraus resultierenden Symptome betreffen vor allem das Bronchialsystem, die intrahepatischen Gallenwege und das Pankreas. Das Pankreas von Neugeborenen mit dieser Erkrankung zeigt makroskopisch noch keine Veränderungen. Der chronische Stau zähen Schleims im Pankreas führt aber über 5-10 Jahre zu einer progressiven, feinzystischen Degeneration der Bauchspeicheldrüse mit zunehmender exokriner, später zum Teil auch endokriner Insuffizienz. 85% der Mukoviszidosekranken entwickeln bereits im Kindesalter Steatorrhoen. Die mittlere Lebenserwartung liegt heute bei über 30 Jahren und wird entscheidend durch die bronchopulmonale Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa bestimmt.

 

Diagnostik und Differentialdiagnose

 

Häufig liegen vor dem Auftreten der Pankreasveränderungen bereits bronchiopulmonale Symptome vor, die zur Stellung der richtigen Diagnose geführt haben. In einigen Fällen können die exokrine Pankreasinsuffizienz oder rezidivierende Amylaseerhöhungen im Serum die ersten, und noch seltener auch das einzig führende Symptom der Mukoviszidose darstellen. (Bei allen bisher bekannten phänotypischen Varianten gibt es keine Mukoviszidose ohne Lungenbeteiligung, auch wenn diese primär nicht klinisch apparent ist.) Die große Variabilität der Geno- und Phänotypen erschwert die richtige Diagnosestellung vor allem dann, wenn es sich um eine der selteneren Spätmanifestation nach der Pubertät oder sogar im Erwachsenenalter handelt. Die bildgebenden Verfahren wie Ultraschall, CT und ERCP sind meist nicht diagnoseweisend. Der Schweißtest, also die Bestimmung der NaCl-Konzentration nach Pilocarpin-Iontophorese (meist in der Pädiatrie durchgeführt) sichert nach wie vor die Diagnose. Zumindest die häufigsten Mutationen am CFTR-Gen lassen sich heute durch eine molekulargenetische Untersuchung von peripheren Blutzellen nachweisen. Während in der Vergangenheit der Nachweis von Mekonium oder einem Mekoniumileus sofort eine Abklärung auf Mukoviszidose veranlaßt hat werden in Zukunft wahrscheinlich wesendlich sensitivere Screeningverfahren, die auf dem Stuhlgehalt bestimmter Pankreasproteine basieren (untersucht werden Trypsin und Pankreatitis-assoziiertes Protein), zur Verfügung stehen.

 

Therapie

 

Im Vordergrund der Behandlung der Mukoviszidose stehen die brochiopulmonalen Veränderungen, die für die Lebenserwartung der betroffenen Patienten entscheidend sind und auf die an anderer Stelle in diesem Band eingegangen wird. Die exokrine Pankreasinsuffizienz wird durch Gabe von verkapselten Pankreasenzymen zu den Mahlzeiten substituiert. In der Regel wird die Enzymsubstitution nach Wirkung, also dem Verschwinden von Fettstühlen, dosiert. In neueren Arbeiten wurde berichtet, daß bei Kindern nach regelmäßiger Einnahme hochdosierter Pankreatinpräparate Wandverdickungen und Strikturen im Colon beobachtet wurden. In wie weit diese Veränderungen durch die Mukoviszidose selbst oder durch den hohen Proteasenanteil bei der Enzymsubstitution verursacht wurden, wird noch kontrovers diskutiert. Bei Vorliegen einer endokrinen Pankreasinsuffizienz werden die Patienten wie beim pankreopriven Diabetes mit Insulin behandelt. Die Mukoviszidose ist wegen des gut definierten genetische Defektes der die Krankheit verursacht (monogenetische Erkrankung) ein bevorzogtes Ziel für wissenschaftliche Behandlungsansätze mittels Gentherapie. Obwohl im Ansatz sehr vielversprechend sind alle bisherigen Versuche das intakte CFTR Protein in klinisch bedeutsamen Quantitäten in die Zellen der Atemwege, der Nasenschleimhaut oder des Gastrointestinaltraktes einzubringen gescheitert.

 

Shwachman-Diamond-Syndrom

 

Dieses extrem seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheitsbild ist durch einen progressiven Ersatz der exokrinen Pankreaszellen durch Fettgewebe im Kindesalter gekennzeichnet. Während die neuroendokrinen Inseln und das Pankreasgangsystem normal ausgebildet sind vergrößert sich das Organ durch das eingelagerte Fett auf das bis zu vierfache. In Kombination mit der resultierenden Pankreasinsuffizienz treten Knochenmarksdysfunktionen, Leukämien, Skelettfehlbildungen und Zwergwuchs auf. Die genetische Veränderung, die der Entstehung des Shwachman-Diamond-Syndroms zugrunde liegt steht kurz vor der Aufklärung.

 

Hämochromatose

 

Diese, ebenfalls autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung ist durch einen genetischen Defekt auf Chromosom 6 charakterisiert, der zu einer unkontrollierten Eisenaufnahme und zu parenchymatösen Eisenablagerungen führt. Neben dem Herz und der Leber ist auch das Pankreas von dieser Eisenablagerung betroffen. Zwar lassen sich die Hämosiderinablagerungen histologisch vor allem in den exokrinen Azinuszellen nachweisen, aber eine klinisch relevante exokrine Pankreasinsuffizienz resultiert daraus praktisch nie. Die Eisenspeicherung der Inselzellen dagegen scheint in erster Linie die Insulinsynthese zu hemmen, und die führende Symptomatik ist deshalb ein Diabetes mellitus der betroffenen Patienten.   

 

Autor:

Prof. Dr. med. Markus M. Lerch
Leiter der Abteilung Gastroenterologie,
Endokrinologie und Ernährungsmedizin
Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald
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