Pathogenese der Chronischen Pankreatitis

 

Zusammenfassung  

 

Die chronische Pankreatitis ist eine meist schubweise verlaufende chronische Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die am häufigsten durch jahrelangen Alkoholabusus verursacht wird. In ihrem Verlauf kommt es zur narbigen Fibrose des Pankreas, zur Steinbildung in den Pankreasgängen, zur Bildung von Pseudozysten und zur exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffizienz (pankreopriver Diabetes mellitus). Die wichtigsten Säulen der Therapie sind die symptomatische Schmerztherapie, der Ersatz der verlorenen Verdauungsfunktion durch verkapselte Pankreasfermente (vor allem Lipase) zu den Mahlzeiten und der Ersatz der endokrinen Funktion durch Insulin. Eine seltene Form dieser Erkrankung wird autosomal dominant vererbt. Bei dem zugrundeliegenden Defekt handelt es sich um eine Punktmutation im Gen des Enzyms Trypsin. Im folgenden werden die prädisponierenden Faktoren für die chronische Pankreatitis, sowie die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Manifestation der Erkrankung führen diskutiert.

 

Grundlagen  

 

Die chronische Pankreatitis ist eine häufig schubweise verlaufende, nicht-infektiöse Entzündung der Bauchspeicheldrüse, die mit fokalen Nekrosen, entzündlichen Infiltraten, Fibrose des Parenchyms, Steinbildung in den Gängen und der Bildung von Pseudozysten vergesellschaftet ist. Nach mehrjährigem Verlauf führt sie zur exokrinen und endokrinen (pankreopriver Diabetes mellitus) Pankreasinsuffizienz. In westlichen Ländern sind 70-80% der Fälle von chronischer Pankreatitis durch langjährigen Alkoholabusus verursacht und die Inzidenz liegt, abhängig vom Alkoholkonsum, zwischen 3 und 10 Fällen pro 100.000 Einwohnern. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Über den Zusammenhang zwischen chronischem Alkoholabusus und dem Auftreten einer chronischen Pankreatitis gibt es eine Reihe von Hypothesen. Die Obstruktionshypothese besagt, daß chronischer Alkoholkonsum die Zusammensetzung des Pankreassekretes verändert und dadurch in den Azini und kleinen Gängen Proteinpfröpfe entstehen. Diese Proteinpräzipitate verkalken, verlegen den Abfluß des Sekrets und unterhalten eine chronische Entzündung. Eine besondere Bedeutung scheint hierbei einer Gruppe von sekretorischen Proteinen, den sogenannten Lithostatinen, zuzukommen, die das Löslichkeitsprodukt von Kalzium im Pankreassaft beeinflußen. Die zweite, oder Detoxifikationshypothese besagt, daß die alkoholgeschädigte Leber keine ausreichende Entgiftung mehr gewährleistet und deshalb nicht eliminierte freie Radikale die Azinuszellen schädigen. Die aus untergegangenen Azinuszellen ins Interstitium freigesetzten Verdauungsenzyme würden dann die chronische Entzündung unterhalten. Die dritte, oder toxisch-metabolische Hypothese besagt, daß die chronische Alkoholeinwirkung die Azinuszellen direkt schädigt und diese dann, ähnlich der Fettleber beim Alkoholabusus, unter Bildung von Fettvakuolen degenerieren. Bei dieser Hypothese steht somit der Funktionsverlust des exokrinen Parenchyms am Anfang und nicht am Ende der Kausalkette. Andere Formen der chronischen Pankreatitis, die nicht durch Alkohol verursacht werden, sind die tropische Pankreatitis in Südostasien und Afrika, die durch chronische Hyperkalzämie verursachte Pankreatitis und die chronisch hereditären Pankreatitiden. Eine Sonderform bildet die chronisch obstruktive Pankreatitis, die entsteht wenn eine anatomische Abflußbehinderung des Pankreassekrets durch z.B. Narben, Strikturen oder benigne Tumoren vorliegt. Heute wird angenommen, daß Gallensteine nur zu einer akuten Pankreatitis führen können, während auch eine akute Episode in Folge von Alkoholabusus meist Ausdruck eines chronischen Krankheitsgeschehens ist. Bei etwa 20% der Patienten wird keine pathogenetische Ursache für die chronische Pankreatitis gefunden. Sie werden als idiopathisch bezeichnet. Eine Reihe neuerer Untersuchungen haben belegen können, daß eine großer Teil der bisher als idiopathisch charakterisierten Verlaufsformen der Pankreatitis durch genetische Veränderungen verursacht sind. Dies gilt insbesondere für Keimbahnmutationen im Gen des kationischen Trypsinogens, der Cystic-Fibrosis-Conductance-Regulators (CFTR) und des Pankreatischen-Trpysin-Inhibitors (SPINK-1). Im nachfolgenden Teil der Arbeit werden zunächst die prädisponierenden Faktoren, die bisher im Zusammenhang mit der Entstehung einer chronischen Pankreatitis diskutiert wurden abgehandelt.

 

HLA-Serotyp  

 

Obwohl verschiedene Versuche unternommen wurden, bestimmte HLA-Antigene mit dem Auftreten der alkoholinduzierten Pankreatitis zu korrelieren, waren diese nicht erfolgreich. Der Grund liegt zum einen darin, daß als Kontrollgruppe keine chronischen Alkoholiker ohne Pankreatitis herangezogen wurden, sondern gesunde Normalpersonen (Dani et al 1978, Gullo et al 1982). Der einzige HLA-Serotyp, der in einer kontrollierten Studie signifikant mit der Entwicklung einer chronischen Pankreatitis bei Alkoholikern korrelierte, war Bw39 (Wilson et al 1984). Diese Assoziation ist aber statistisch äußerst schwach und nur bei weniger als 20 % der Patienten mit Alkoholpankreatitis liegt dieser Serotyp vor.

 

Alpha-1-Antitrypsin  

 

Da es sich bei Alpha-1-Antitrypsin um den potentesten und mengenmäßig bedeutendsten Proteaseinhibitor in der Blutzirkulation handelt, wäre es denkbar, daß entweder ein Mangel dieses Proteins oder die Expression eines weniger wirksamen Phänotyps zur Entwicklung einer chronischen Pankreatitis prädisponieren könnte. Für die hierzu durchgeführten Studien gilt im Prinzip das für den HLA-Serotyp gesagte. Entweder wurden keine pankreasgesunden Alkoholiker als Kontrollen gewählt (Novis et al 1975, Braxel et al 1982) oder es konnte keine überzeugende Abhängigkeit zwischen chronisch alkoholinduzierter Pankreatitis und Alpha-1-Antitrypsin-Phänotyp oder Serumspiegel nachgewiesen werden (Haber et al 1991).

 

Mutationen im Trypsinogen-Gen

 

Ein deutlicher Fortschritt im Verständnis anderer Formen der Pankreatitis wurde zuletzt durch die Aufklärung des genetischen Defekts, der mit der hereditären Pankreatitis assoziiert ist, erreicht. Bei dieser autosomal dominant vererbten Form der Pankreatitis liegt eine Punktmutation auf Chromosom 7q vor. Bisher wurden vier verschiedene Mutationen gefunden, von denen viele, aber längst nicht alle bisher bekannten Familien mit hereditärer Pankreatitis betroffen sind (Whitcomb et al 1996, Gorry et al 1997). Es wird angenommen, daß diese Mutationen entweder zu einer vorzeitigen Aktivierung des normalerweise inaktiven Trypsinogens innerhalb der Azinuszellen führt oder daß aktiviertes Trypsin langsamer und abgebaut wird (Varallyay et al 1998). Zwar wird heute angenommen, daß Patienten, die das defekte Trypsinogen-Gen von ihren Eltern geerbt haben, durch zusätzlichen Alkoholgenuß die Progredienz ihrer Erkrankung beschleunigen können (Silbert 1978), überzeugende Hinweise aber, daß Mutationen im Trypsinogen-Gen bei der wesentlich häufigeren alkoholinduzierten Pankreatitis eine Rolle spielen, liegen bis heute nicht vor (Keim et al 1998).

 

Mutationen im Mukoviszidose-Gen

 

Die Mukoviszidose ist die häufigste autosomal rezessive Erbkrankheit und wird durch Mutationen im 'Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator' (CFTR) auf Chromosom 7 verursacht. In seltenen Fällen kann sich eine Mukoviszidose auch als akute Episode einer Pankreatitis erstmanifestieren (Hohloch et al 1997). Das Gen für den CFTR wurde vor kurzem sequenziert und charakterisiert (Riordan et al 1989, Kerem et al 1989). Bei homozygoten Patienten mit diesem genetischen Defekt kommt es zu einem gestörten Chloridtransport durch die Membran verschiedenster epithelialer Zellen, die sich klinisch vor allen Dingen mit schweren Veränderungen der Lunge, des Pankreas und der Leber manifestieren. Im Pankreas wird der CFTR ganz überwiegend auf Gangzellen, in geringerem Maße aber auch auf Azinuszellen exprimiert. Bei der klinisch manifesten Mukoviszidose führt die Störung des Chlorid- und Wassertransports zur Bildung von Proteinpfröpfen in den Pankreasgängen. Theoretisch ist möglich, daß ein weniger ausgeprägter Phänotyp die Entstehung einer alkoholinduzierten Pankreatitis begünstigt. Die Zuordnung der alkoholinduzierten Pankreatitis zur Veränderung im CFTR-Gen wird dadurch erschwert, daß inzwischen über 800 verschiedene Mutationen im CFTR-Gen identifiziert wurden (die häufigste ist D F-508), von denen längst nicht alle zum Vollbild der Mukoviszidose führen. Neuere Ergebnisse belegen eindeutig, daß Mutationen in einem CFTR-Allel als prädisponierender Faktor für eine idiopathische Pankreatitis anzusehen sind (Sharer et al 1998, Cohn et al 1998). Weitere Studien müssen zeigen, ob bei Patienten mit chronischer alkoholischer Pankreatitis häufiger Mutationen des CFTR-Gens zu finden sind. Denkbar als prädisponierender Faktor einer alkoholinduzierten Pankreatitis wären nicht nur heterozygote Mutationen mit subklinischem Phänotyp, sondern auch ein 'compound-carrier' Status.

 

Mutationen im Pankreatischen Trypsin-Inhibitor-Gen

(Serine Protease Inhibitor, Kazal type 1 oder SPINK-1)  

 

Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, daß auch 'loss of function' Mutationen im pankreatischen Trypsininhibitor mit dem Auftreten einer familiären Pankreatitis oder aber auch mit einer idiopathischen chronischen Pankreatitis vergesellschaftet sein können (Witt at al. 2000). Ob es sich hierbei um krankheitsauslösende, prädisponierende oder sogenannte 'disease modifying' Mutationen handelt ist bisher noch nicht geklärt. Auch der Erbgang des Phänotyps der chronischen Pankreatitis, die im Zusammenhang mit SPINK-1 Mutationen entstehen könnte ist bisher nicht gesichert, so daß keine genetische Beratung erfolgen kann.

 

Nikotinabusus

 

Es gibt Hinweise darauf, daß Nikotinabusus einen schädigenden Einfluß auf das Pankreas hat. Sowohl in vivo (Bynum et al 1972) als auch in vitro (Konturek et al 1971) hemmt Nikotin die Pankreassekretion, während exzessive Dosen die Enzymsynthese im Pankreas steigern (Majumar et al 1985). Erst klinische Studien, die versucht haben, einen Zusammenhang zwischen Zigarettenrauchen und alkoholinduzierter Pankreatitis herzustellen, fanden eine positive Korrelation (Yen et al 1982). Bei diesen Studien blieb aber unberücksichtigt, daß ein großer Teil der Alkoholabhängigen zugleich auch starke Raucher sind. Eine kürzlich durchgeführte Studie, die versucht hat, diese epidemiologischen Faktoren zu trennen, fand keinen direkten Zusammenhang zwischen Rauchen und chronischer Pankreatitis (Haber et al 1993).

 

Hyperlipidämie

 

Die Hypertriglyzeridämie ist eine gesicherte Ursache für eine Pankreatitis (Dickson et al 1984). Da es bei exzessivem oder chronischem Alkoholgenuß zur Serumhyperlipidämie kommen kann (z. B. beim Zieve-Syndrom) wurde wiederholt vorgeschlagen, daß entweder erhöhte Serumlipide oder eine reduzierte Lipidtoleranz zur Entwicklung einer alkoholinduzierten Pankreatitis prädisponieren. Mehrere Studien haben gezeigt, daß Patienten, die eine Pankreatitis anamnestisch durchgemacht haben, eine gestörte Lipidtoleranz nach entweder intravenöser Gabe oder nach oraler Aufnahme zeigen (Guzman et al 1985, Rollan et al 1990, Durrington et al 1986). Studien aus neuerer Zeit (Buch et al 1980, Haber et al 1993) konnten diese Ergebnisse aber nicht bestätigen. Somit ist eine alkoholinduzierte Hyperlipidämie oder Lipidintoleranz als Ursache der alkoholinduzierten Pankreatitis eher unwahrscheinlich.

 

Ernährung

 

Mangelernährung ist ein gesicherter ätiologischer Faktor für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis. Ob eine Mangelernährung oder Fehlernährung auch für die Entstehung der alkoholinduzierten Pankreatitis eine Rolle spielt, ist umstritten. In einer Studie direkt nach dem 2. Weltkrieg fand sich bei Mangelernährten nicht nur eine reduzierte Pankreasfunktion, sondern auch eine Atrophie im Autopsiematerial (Veghelyi et al 1950). Im Tierversuch läßt sich bei Eiweißmangelernährung eine Pankreasatrophie und Verminderung der Aktivität von Verdauungsenzymen nachweisen (Bucko et al 1968). Dies verstärkt die direkte toxische Wirkung von Alkohol auf das Pankreas (Wilson et al 1988). Im Gegensatz dazu steht die Hypothese, daß auch eine Überernährung oder Fehlernährung zur Entwicklung einer alkoholinduzierten Pankreatitis prädisponiert. Durch Verfütterung einer fett- und eiweißreichen Ernährung läßt sich der Verlauf der experimentellen Pankreatitis im Tiermodell negativ beeinflussen (Maki et al 1967). Bei klinischen Beobachtungen fand sich, daß Patienten mit alkoholinduzierter Pankreatitis mehr Fett und Protein verzehren als ihre Alters- und Geschlechtsgenossen der Kontrollgruppe (Durbec und Sarles 1978). In einer Vergleichsstudie zwischen Patienten mit chronischer Pankreatitis und Leberzirrhose fand sich, daß erstere mehr Fett zu sich nehmen (Pitchumoni et al 1980). Diätetische Faktoren scheinen bei der Auslösung der alkoholinduzierten Pankreatitis zumindest in westlichen Ländern keine wesentliche Rolle zu spielen. Eine kürzlich publizierte Studie aus Australien (Wilson et al 1985) fand keinen Unterschied zwischen den Ernährungsgewohnheiten chronischer Alkoholiker mit Pankreatitis und der Allgemeinbevölkerung.

 

Trinkgewohnheiten

 

In der Vergangenheit wurde immer wieder behauptet, daß die Zusammensetzung des alkoholischen Getränks oder spezifische Trinkgewohnheiten eine Rolle bei der Entwicklung der alkoholinduzierten Pankreatitis spielen. Während in Skandinavien und Großbritannien eher Bier als ätiologischer Faktor angeschuldigt wurde (Kager et al 1972, McEntee et al 1987), kamen in Frankreich eher Wein oder hochprozentige Spirituosen als ätiologischer Faktor in Frage (Gastard et al 1973). Diese Beobachtungen scheinen aber eher die Trinkgewohnheiten der entsprechenden Länder widerzuspiegeln. Bisher hat keine Studie überzeugend zeigen können, daß es einen Unterschied macht, ob der Alkohol als Bier, Wein oder Schnaps konsumiert wird, obwohl die unterschiedlichen Bestandteile verschiedener alkoholischer Getränke sehr unterschiedliche Wirkungen sowohl auf die Magen- als auch auf die Pankreassekretion haben (Chari et al 1996, Teyssen et al 1999).

Auch scheint der Typ des Alkoholismus (tägliches Erreichen eines Bedarfsspiegels oder intermittierender Alkoholexzess) keine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer chronischen Pankreatitis zu spielen (Wilson et al 1985, McEntee et al 1987). Es scheint aber, daß regelrechte Alkoholexzesse gehäuft zu akuten Schüben bei schon bestehender Erkrankung führen. Bis zum ersten Schub einer alkoholischen Pankreatitis hat die Mehrzahl der Patienten mindestens zehn Jahre mehr als 80 g Alkohol pro Tag getrunken. Exakte Angaben zur Schwellendosis von Alkohol, die zur Pankreatitis führt, gibt es nicht.

 

Pathophysiologie der chronischen Pankreatitis

 

Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Induktion einer alkoholinduzierten Pankreatitis führen, sind bis heute nicht geklärt. Die folgenden Hypothesen wurden in den letzten Jahren vorgeschlagen:  

 

Die Gangobstruktions-Hypothese

 

Unter dieser Hypothese sind die Mechanismen, die zu Veränderungen in der Zusammensetzung des Pankreassaftes, zur Bildung von Proteinpfröpfen und zur Beeinflussung des Spiegels von pankreatischem 'Steinprotein' im Pankreassaft führen, zusammengefaßt.

Eine große Zahl von Arbeiten hat in den letzten Jahren belegt, daß ein frühes Ereignis nach verlängertem chronischem Alkoholabusus eine gestörte Regulation der Azinuszellfunktion mit nachfolgenden Veränderungen in der Komposition des Pankreassaftes ist. Diese Veränderungen sollen zur Bildung von Proteinpfröpfen und Pankreassteinen im Gangsystem führen. Die biochemischen Ereignisse, die hierbei die entscheidende Rolle spielen, sind nicht geklärt (Sahel und Sarles 1978, Renner et al 1980). Nach Vorliegen einer Obstruktion für den Abfluß des Sekretes könnte eine gesteigerte Diffusion durch permeable Zell-Zell-Kontakte im Pankreas zu einer Diffusion des Ganginhaltes mit aktiven Enzymen in das Interstitium des Organs eine Rolle spielen (Reber et al 1979). Das pankreatische 'Steinprotein' (Lithostatin) gehört zu einer Gruppe natürlicherweise im Pankreassekret vorkommender Proteine (Giorgi et al 1985, Yamadera et al 1990). Unter bestimmten Bedingungen kann Lithostatin die Kalziumkarbonatkristallbildung hemmen. Zunächst gab es Hinweise, daß bei Patienten mit alkoholischer Pankreatitis die Konzentration von Lithostatin im Pankreassaft vermindert ist (Sahel und Sarles 1978). Weitergehende Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß die Konzentrationen von Lithostatin im Pankreassekret von Patienten mit chronischer Pankreatitis ebenso erniedrigt sind wie die der anderen sekretorischen Enzyme. Lithostatin wurde bei allen Patienten mit Pankreatitis als Akutphaseprotein identifiziert (Schmiegel et al 1986, Schmiegel et al 1990). Eine genetisch determinierte Reduktion des Lithostatin im Pankreas könnte die Anfälligkeit für eine alkoholische Pankreatitis erhöhen. Obwohl es sich hierbei um eine attraktive Hypothese handelt, steht der experimentelle Beweis noch aus. Gesichert ist die Tatsache, daß die Calciumkonzentration im Pankreassaft das Löslichkeitsprodukt unter physiologischen Bedingungen bereits überschreitet, so daß zur Verhinderung der Kristallbildung proteinchemische Faktoren Voraussetzung sind. Welche Störung letztlich aber die Bildung von lumenverlegenden Proteinpfröpfen erlaubt, wird erst in weiteren klinischen Untersuchungen geklärt werden. Die Obstruktionshypothese geht davon aus, daß eine gestörte sekretorische Funktion der Azinuszellen am Anfang der Erkrankung steht und daß die charakteristischen morphologischen Veränderungen (Fibrose, Gangstenosen) nur die Folge dieses primären Ereignisses sind.

 

Die toxisch-metabolische Hypothese

 

Diese Hypothese besagt, daß Alkohol oder einer seiner Metaboliten einen direkten schädigenden Effekt auf das Pankreas hat. Sie basiert ganz überwiegend auf den histopathologischen Veränderungen, die im Pankreas bei chronischer Pankreatitis gefunden werden. Sie steht im Gegensatz zur oben aufgeführte Obstruktionshypothese (Bordalo et al 1977, Noronha et al 1981a, Noronha et al 1981b) und besagt, daß Alkohol oder seine Metaboliten einen direkten toxischen Effekt auf die Azinuszellen des Pankreas haben. In der Folge kommt es zu Membranveränderungen (Lerch et al 1994) und Lipidablagerungen in den Azinuszellen. Nach einer Zeit zunehmender Lipidakkumulation entstehen eine Fibrose und Atrophie des Organs. Nach dieser Hypothese entwickelt sich die Pankreasinsuffzienz als Folge der irreversiblen Gang- und Gewebsveränderungen, während die Veränderungen in der sekretorischen Funktion von Azinuszellen die Folge und keineswegs die Ursache der morphologischen Veränderungen darstellen.

 

Die Detoxifikations-Hypothese

 

Diese Hypothese postuliert, daß das primäre Ereignis in einer herabgesetzten Entgiftungsfunktion der durch Alkohol geschädigten Leber besteht. Eine reduzierte hepatische Detoxifikation führt zur Akkumulation toxischer Metaboliten des Alkohol (Sarles et al 1965, Braganza 1983). In diesem Konzept steht der alkoholinduzierte Leberschaden am Anfang, der dann zu einem deutlichen Anstieg freier Radikale in der Blutzirkulation führt. Die freien Sauerstoffradikale werden für den oxidativen Streß verantwortlich gemacht, der dann eine akute inflammatorische Antwort des Pankreas auslöst. Auch für diese Hypothese liegen nur wenig fundierte, wissenschaftliche Ergebnisse vor.

 


 

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Autor:

Prof. Dr. med. Markus M. Lerch
Leiter der Abteilung Gastroenterologie,
Endokrinologie und Ernährungsmedizin
Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald
Friedrich-Loeffler-Str. 23A
D-17487 Greifswald
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