Erkennt ein Antikörper ein lösliches Antigen, bildet er lösliche Immunkomplexe, deren Clearance (Abb. 4.4., 5.4., 5.5.) unbemerkt abläuft oder klinisch relevante Tatbestände bei Glomerulonephiritis, Arzneimittelallergien o.ä. erlangen (Tab.1, Abb. 4.2.). Handelt es sich um ein Toxin, kann ein spezifischer Antikörper neutralisierend wirken (Abb. 4.7.), indem er dessen Bindung an einen zellulären Rezeptor verhindert. Erkennt ein Antikörper zelluläre Strukturen, kann er nur als IgM- oder IgG-Molekül Komplement-vermittelt zytotoxisch wirken (Abb. 4.1., 4.2.) oder als IgG eine zelluläre Zytotoxizität vor Ort induzieren, wenn die Killerzellen mit einem Fc_γ-Rezeptor ausgerüstet sind (Abb. 4.3.). Ein spezifischer Antikörper kann über Fc_γ-Rezeptor- oder Komplement-Rezeptorbindung aber auch eine schnellere Phagozytose ermöglichen (Abb. 4.4., 5.5.). Somit kann eine erfolgreiche Impfung später sehr wirkungsvoll den Stand by-Modus einer beginnenden unspezifischen Abwehr verstärken.
Wenn Antikörper selbst nicht zytotoxisch wirken, können sie im Gegenteil die Erkennung von Antigenen auf Zielzellen blockieren, was z.B. bei Tumoren oder virusinfizierten Zellen verhängnisvoll sein könnte, weil zytotoxische Zellen keinen Angriffspunkt finden (Abb. 4.5.).
Als einziges Immunglobulin kann sich IgE ohne vorherige Antigenbindung in Fc_ε-Rezeptoren auf Mastzellen und Basophilen setzen (Abb. 4.8.). Ein Cross-Linking zweier IgE-besetzter Fc_ε-Rezeptoren auf derart sensibilisierten Mastzellen erfolgt, wenn ein Antigen eine Brücke schlägt. Binnen Sekunden werden Mediatoren freigesetzt (Abb. 5.8., 5.10.). Immunglobuline höheren Molekulargewichts (z.B. sekretorisches IgA, s. Abb. 4.11.) erreichen einfach durch ihre Bindung eine biologische Wirkung: So kann z.B. ein Virus, von mehreren spezifischen sIgA gebunden, mit solchen "Rucksäcken" keine Schleimhaut passieren oder Zellen infizieren (Abb. 4.6.).
Anti-Rezeptor-Antikörper können klinische Relevanz nicht nur durch Blockade (z.B. bei Myastenia gravis) sondern auch durch Imitation des physiologischen Liganden (z.B. bei M. Basedow) erlangen (Abb. 4.9., Tab. 1). Solche Autoantikörper können aus B-Zellklonen stammen, die bei einer antiinfektiösen Abwehr hochgefahren werden und kreuzreagierende Antikörper (s.o.) produzieren.
Zu allem Überfluss gibt es eine Fülle von Fc-Rezeptoren auf verschiedensten Zellen (10). Hier sollen nur Fc_εR- und Fc_γRezeptoren erwähnt werden. Verstärkt ein Cross-Linking dieser Rezeptoren in der Regel eine Immunabwehr (Abb. 4.3., 4.4., 4.8., 5.5., 5.8., 5.9., 5.10.), so führt die Besetzung des Fc_γRIIb zu einer Inaktivierung der betreffenden Zelle (Abb. 4.10.). Dieser Mechanismus senkt das Risiko einer Autoantikörperproduktion oder Allergie. Fc-Rezeptor-vermittelt können darüber hinaus IgG-Moleküle die Placenta passieren bzw. IgA-Dimere die Schleimhautepithelien (4.11.). IgA-Dimere üben dabei u.U. gleichzeitig eine Clearance-Funktion aus, indem sie Antigene aus dem Inneren mit nach außen transportieren, wenn sie die Schleimhaut passieren. Die Vielfalt von bislang entdeckten Antikörperwirkungen wird abgeschlossen mit sog. katalytischen Antikörpern, die gleich einem Enzym zur Proteolyse führen. Diese Erkenntnis will man bei der Herstellung von Antikokainantikörpern nutzen (6).

Das Immunsystem produziert aber nicht nur spezifische Antikörper (Abb. 5.1.). Zytotoxische T-Zellen erkennen über den TCR Targetzellen und können Enzyme in diese schütten, nachdem sie eine Pore in deren Membran gesetzt haben. Darüber hinaus werden sie nach Aktivierung Fas-Liganden auf ihrer Oberfläche exprimieren, die Taget-Zellen, welche konstitutiv Fas exprimieren, ein Apoptosesignal verpassen (Abb. 5.2.). Natürliche Killerzellen (NK- Zellen) erkennen Tumorzellen oder virusinfizierte körpereigene Zellen bzw. Zellen, die embryonale Antigene exprimieren, ohne hochselektive spezifische Rezeptoren. Sie können allerdings nicht aktiviert werden, wenn sie über einen inhibitorische Signale induzierenden Rezeptor normale Histokompatibilitätsantigene erkennen. Erst veränderte oder fehlende HLA-Antigene (z.B. auf Tumorzellen) ermöglichen eine NK-Zellaktivierung, weil dann diese Hemmung wegfällt (Abb. 5.3.). Alle Entzündungszellen können sich über Rezeptoren an Konzentrationsgradienten orientieren und zielgerichtet wandern. Die Komplementspaltprodukte C3a oder C5a (Abb. 4.2.) z.B. wirken chemotaktisch. Wenn nach Antigen-Antikörper-Reaktionen (Abb. 4.1.) diese Moleküle freigesetzt werden, wandern Zellen zum Orte des Geschehens (Abb. 5.4.). Opsonierte Antigene werden extrazellulär gekillt (Abb. 4.3.) oder gefressen (Abb. 5.5.) und intrazellulär gekillt (Abb. 5.6.).

Abbildung 5.1-5.10

Beispiele zellulärer Effektorfunktionen. Die Funktionen der T-Helferzellen finden sich in Abb. 6

(APC: antigenpräsentierende Zelle; CD: Cluster of Differentiation; CD4: Marker für TH, bindet HLA Klasse II;
CD8: Marker für Tc, bindet HLA Klasse I; CD14: Marker für Monozyten (PRR, s. Abb. 2); ECP: Eosinophil Cationic Protein;
ER: endoplasmatisches Retikulum; FasL: FasLigand; GM-CSF: Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor;
HLA: Human Leukocyte Antigens; KAR: NK-Zell-aktivierender Rezeptor; KIR: Killer cell inhibitory receptor; LPS: Lipopolysaccharid;
LT: Leukotriene; MBP: Major Basic Protein; NK: natural killer cell; NO: Stickoxid; PAF: Platelet activating factor; PG: Prostaglandine;
TGF: Transforming Growth Factor; TNF: Tumor Nekrose Faktor; TXA: Thromboxan)

Abbildung 5.1 Antikörperproduktion		Abbildung 5.2 FasL and Perforin: Waffen der zytotoxischen T Zellen		Abbildung 5.3 NK Zellzytotxizität mit doppelter Sicherung
Abbildung 5.4 Zellmigration entlang eines chemotaktischen Gradienten		Abbildung 5.5 Phagozytose		Abbildung 5.6 Intrazelluläres Killing: Fusion von Phagosom und Lysosom
Abbildung 5.7 Antigenpräsentation		Abbildung 5.8 Mastzellsekretionsprodukte		Abbildung 5.9 Makrophagenleistungen
Abbildung 5.10 Makrophagenleistungen		Phagozytose ist aber auch die Grundvoraussetzung für die Antigenpräsentation. Die Antigene werden im Endosom prozessiert, auf HLA-Klasse II-Moleküle gehangen und dann den T-Helferzellen präsentiert. Zytotoxische T-Zellen können Antigene aus dem Zytoplasma (z.B. virale Peptide) nur auf HLA-Klasse I-Antigenen erkennen (Abb. 5.7.) Dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen sind antigen-präsentierende Zellen (APC). Glykolipide werden T-Zellen und NK-Zellen nach lysosomaler Hydrolysierung über CD1-Moleküle auf den APC präsentiert. Die zellulären Effektorfunktionen hängen vom Repertoire der Genaktivierungen bis hin zu ektopischen Expressionen im Krankheitsfalle ab. Beispielgebend werden hier nur noch Mastzellen (Abb. 5.8.) und Makrophagen (Abb. 5.9.) erwähnt. Es ist bekannt, dass Mastzellen auch durch bakterielle Antigene oder Komplementspaltprodukte aktiviert werden können (Late Phase Reaction) und z.B. auch beim septischen Schock involviert sind.

Gesund oder nicht gesund - das ist hier die Frage

Pathogene Immunreaktionen sind fast ausschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen der adaptiven Immunität, werden aber häufig von Zellen der angeborenen Abwehr verstärkt oder gar angestoßen. Tabelle 1 liefert eine Übersicht über die 4 Typen, die alle auf ansonsten physiologischen Effektormechanismen basieren. Ein Beispiel: Zytotoxische Antikörper können bei parasitären Infektionen nichts ausrichten, da weder Komplementaktivierung (Abb. 4.1., 4.2.), ADCC (Abb. 4.3.), zelluläre Zytotoxizität (Abb. 5.2., 5.3.) noch Opsonierung (Abb. 4.4.) oder Phagozytose (Abb. 5.5.) wirken. Die derben Hüllen der großen Antigene sind nur durch toxische Moleküle von Mastzellen (Abb. 5.8.) und Eosinophilen (Abb. 5.10.) zu knacken. Wenige spezifische IgE-Moleküle auf den sensibilisierten Mastzellen reichen aus, um durch die riesigen Antigene eine Degranulation zu bewirken. Bei einem Asthmatiker aber können kleine Allergenmoleküle nur zum antigenen Brückenschlag führen, wenn überproportional viele IgE-Moleküle der relevanten Spezifität auf den Mastzellen sitzen, d.h. wenn der Patient mehr spezifisches IgE während der Immunantwort produziert als ein Gesunder. Die Ursache fand sich bei den einflussnehmenden T-Helferzellen: diese produzieren mehr IL4, das in B-Zellen einen Klassenswitch zum IgE veranlasst (s.o.). Diese Beobachtung ist aber auch nur ein Phänomen und beantwortet die Frage nicht kausal.

	Effektormechanismus	Allergie	Transplantatabstoßung	Autoimmunität
Typ I	IgE vermittelte Mastzellaktivierung nach Allergenkontakt	Allergische Rhinitis, allergisches Asthma, systemische Anaphylaxie	Keine	Keine
Typ II	Zytotoxizität durch spezifische IgG, komplementvermittelt, antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)	einige Arzneimittelnebenwirkungen bei Anlagerung der Antigene auf Zelloberflächen	Hyperakute Rejektion, Transfusionsreaktion	Akutes Rheumatisches Fieber, Pemphigus vulgaris, Pemphigoid GOODPASTURE-Syndrom, autoimmune hämolytische Anämie, idiopathische Thrombozytopenie
	Antirezeptorantikörper	Keine	Keine	Myasthenia gravis (Antagonist), M. BASEDOW (Agonist)
Typ III	Immunkomplex-vermittelt	Einige Arzneimittelnebenwirkungen bei Anlagerung von Immunkomplexen auf Zelloberfläche	Keine	Systemischer Lupus erythematodes, Kryoglobulinämien, Vaskulitiden
Typ IV	Direkte Wirkung spezifischer zytotoxischer T-Zellen	Arzneimittelallergien	Transplantatabstoßung	HASHIMOTO-Thyreoiditis Diabetes mellitus (?)
	T-Zell-vermittelte Makrophagenaktivierung	Atopische Dermatitis Granulombildung (Tuberkulinreaktion), Chemical Sensitivity (?), Nickelallergie	?	Rheumatoidarthritis M. Crohn Mutiple Sklerose

Immunregulation als Non plus ultra

Jene T-Helferzellen (s. Tab. 2) lassen sich nicht durch Oberflächenmarker (die mit monoklonalen Antikörpern detektiert werden) unterscheiden. Sie exprimieren alle CD3 und CD4. Allerdings kann man sie auf Grund ihrer momentan vorhandenen Zytokinproduktionspalette in TH1- und TH2-Zellen unterscheiden. TH1-Zellen synthetisieren proinflammatorische Zytokine (z.B. IL2, IFN_γ, IL8, TH2-Zellen vorzugsweise antiinflammatorische (z.B. IL4, IL10, TGFβ). Im Patienten finden sich u.U. selbst im peripheren Blut Imbalancen der ex vivo-Induzierbarkeit von TH1- und TH2-Zytokinen (TH1>>TH2 bei Autoimmunerkrankungen oder septischem Schock; TH2>>TH1 bei Allergien oder Immunparalyse). Damit ist die Frage nach dem Warum aber noch immer nicht geklärt.
Neuerdings stehen dendritische Zellen (s. Abb. 1, 3, 5.7.) im Fokus des Interesses, weil mittels Mikroarray-Technologie herausgefunden wurde, dass sie nach Phagozytose von verschiedenen Antigenen sehr differentiell Gene an- und abschalten und damit die antigene Qualität in eine Kodierung umsetzen. Diese Genprodukte sind z.B. Zytokine, die während der Antigenpräsentation (Abb. 3, 5.7.) für T-Helferzellen Zusatzsignale liefern, die letztendlich entscheiden, in welcher Qualität die anlaufende T-Zellantwort gegen dieses Antigen abläuft (3). Jetzt kommt ein wichtiges Moment hinzu: Zytokine werden nur von aktivierten Zellen synthetisiert und wirken auf Zellen, die die entsprechenden Zytokinrezeptoren exprimieren. Diese Rezeptoren werden in der Regel nicht konstitutiv exprimiert, sondern sind auch ein Resultat einer Zellaktivierung. Somit wird im Falle von IL2 (dem T-Zellwachstumsfaktor) garantiert, dass nur die Klone expandieren, die ein Antigen (mit mehreren Epitopen) erkannt haben und in Folge dessen IL2 Rezeptoren exprimieren, und nicht etwa jede beliebige Zelle, die sich in der Nachbarschaft befindet. Aber: Zytokine selbst wirken nicht antigenspezifisch sondern unspezifisch, d.h. nach spezifischer Aktivierung einer Zelle und deren Zytokinproduktion können alle aktivierten Zellen (unabhängig von welchem Antigen aktiviert) am gleichen Ort zur gleichen Zeit auf diese Zytokine reagieren. Zeitlich gleichgeschaltete Antworten auf verschiedene Antigene können sich somit gegenseitig beeinflussen (Bystander activation, Bystander suppression). Es dauerte nicht lange und es waren neben TH1/TH2-Balancen auch DC1/DC2-Profile erkannt (ebenso wie monozytäre M1/M2-Subsets). In Abb. 6 findet sich diese Erkenntnis vereinfacht wieder. Neuerdings unterscheiden wir zwischen TH2- und sog. regulatorischen T-Zellen (Tr), was zugegebenermaßen keine sehr intelligente neue Namensschöpfung ist. Regulatorische T-Zellen spielen eine sehr wesentliche Rolle bei der Sicherstellung der Unterdrückung der dem Thymus entwichenen autoreaktiven T-Zellklone in der Peripherie (Periphere Toleranz) und bei der bislang nur sehr lückenhafte erforschten oralen Toleranz gegenüber Nahrungsmittelantigenen (7) oder therapeutischen Toleranzinduktionen (z.B. Desensibilisierung). Die fehlende Wirkung von Tr-Zellen auf Lamina propria T-Zellen im Darm scheint für chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie M. Crohn (s. Tab. 1) verantwortlich zu sein (4, 8).
Aus Abb. 6 wird ersichtlich, dass Würmer oder Hefen dendritische Zellen zur IL4-Produktion anregen, die eine TH2-Dominanz erzeugt (die Physiologie der antiparasitären Abwehr, s.o.). Es wird aber außerdem deutlich, dass die Hygiene-Hypothese zur Erklärung der Zunahme der Allergien in der "zivilisierten" Welt (9) durch diese Erkenntnisse gestützt wird: LPS und bakterielle DNA (CpG) verstärken eine TH1-Antwort (den Gegenspieler zu TH2).
Damit wird deutlich, dass die Effektorfunktionen von T-Helferzellen (Tab. 2) über ihre Zytokinsekretion ausgeübt werden (deren Vielfältigkeit in Abb. 5 keinen Platz gefunden hätte), und dass sie dazu von Zellen der angeborenen Immunität instruiert werden.

Abbildung 6 Dendritische Zellen im Zentrum der Macht: DC reagieren auf verschiedene Antigene mit variablem Zytokinspektrum bei der Antigenpräsentation für T-Helferzellen. Die Konsequenzen sind weitreichend. (CpG: nichtmethylierte DNA-Motive bakterieller DNA; CT: Choleratoxin; dsRNA: dop-pelsträngige RNA; FHA: Hämagglutinin aus B. pertussis; LPS: Lipopolysaccharid Gram-negativer Bakterien; pDC: PrecursorDC. Nach Mc Guirk and Mills (3))

Tabelle 2 Immunregulatorische Funktionen von T-Helferzellen (CD4+) Induktion der Antikörpersynthese durch B-Zellen Entscheidung über Klassenswitch bei Immunglobulinsynthese Potenzierung zytotoxischer T-Zellen (CD8+) Verstärkung der NK-Zellzytotoxizität (z.B. durch IFNγ) Makrophagenaktivierung (z.B. durch IFNγ) Verstärkung einer Entzündungsantwort Antiinflammation Suppression autoreaktiver Klone

Toleranz versus Auto- oder Alloaggression

Die simple Vorstellung, dass nicht-supprimierte und demzufolge klonal expandierte autoreaktive zytotoxische T-Zellen organspezifische Autoimmunerkrankungen hervorrufen, hat nicht dazu geführt, die entsprechenden Antigene bei Multipler Sklerose, Rheumatoidarthritis oder Diabetes mellitus zweifelsfrei für jeden Einzelfall zu identifizieren. Es mehren sich die Befunde, dass lokale Entzündungen, Infektionen oder Verletzungen durch die Verstärkung einer TH1-Antwort u.U. bei entsprechender genetischer Disposition eine bislang etablierte spezifische Toleranz überrollen könnten (s. Abb. 6). Unspezifische Entzündungsmediatoren wie O_2^-, H₂O₂, NO, IL1, IL8, TNFα sind inzwischen Targets experimenteller und klinischer Interventionen (s. Abb. 9). Wir sind also weit von der Möglichkeit einer spezifischen Toleranzinduktion, die Langzeiteffekte setzen würde, entfernt sondern behandeln symptomatisch und demzufolge mit Dauermedikation (wie z.B. mit Anti-TNF-Antikörpern bei Rheumatoidarthritis oder M. Crohn (Tab. 1, Abb. 9).
Die Verhinderung einer allogenen Transplantatabstoßung mit Antikörpern gelingt, weil man den Zeitpunkt 0 der antigenen Exposition kennt und deshalb sehr trickreich eine Primärantwort mit blockierenden Antikörpern (s. Abb. 4.9) gegen den T-Zellwachstumsfaktor-Rezptor (IL2 Rezeptor) unterbinden kann. Dieser Rezeptor trägt unter den in die Nomenklatur der Cluster of Differentiation (CD) aufgenommenen zelltypischen oder funktionell exprimierten Oberflächenmolekülen (bislang 247) die Nummer 25 (CD25). Die Blockade dieses Rezeptors (s. Tab. 4) verhindert die klonale Expansion aller zu diesem Zeitpunkt (der Transplantation) stattfindenden T-Zellaktivierungen (u.U. eben auch die gegen eine beginnende CMV-Reaktivierung!). Dennoch ist diese Art der Immunsuppression selektiver als die mit klassischen Immunsuppressiva. Da das CD25-Molekül bei allen Patienten identisch ist, kann man mit nur einem Antikörper alle Patienten behandeln. Die Spezifitäten der Transplantatantigene können unberücksichtig bleiben.
Wie spezifische Toleranz induziert wird (und exakt nach 9 Monaten abgebrochen wird) bleibt immer noch ein Rätsel einer normalen Schwangerschaft, die als Semiallotransplantat bezeichnet werden kann. Mütterliche Antikörper gegen väterliche Antigene werden am Trophoblasten binden und sind vornehmlich blockierende Antikörper (s. Abb. 4.5.), während alle anderen Spezifitäten die Plazenta passieren (Abb. 4.11.) und dem Föten einen aktuellen passiven Schutz bieten. Obwohl durch die Plazenta eine besondere lokale Situation (Absorption antifetaler Aktivitäten) geschaffen ist, sind inzwischen eine Vielzahl lokaler Immunregulationsmechanismen zur Unterdrückung möglicher mütterlicher zytotoxischer Effektorfunktionen (Abb. 4.1., 4.2., 4.3., 5.2., 5.3., 5.4., 5.7., 5.9.) und zur Förderung des fetalen Wachstums (4.5., 4.11., 6) identifiziert (Tab. 3).

Tabelle 3

Der aktive Beitrag der fetoplazentaren Einheit zur Toleranzinduktion während der Schwangerschaft

GM-CSF  →  fördert fetales Wachstum sTNF-R  →  blockiert zytotoxische TNF-Wirkung LIF  →  fördert fetales Wachstum IL10  →  antiinflammatorisch (s. Abb. 6) Progesteron  →  TH2>>TH IDO  →  katabolisiert Tryptophan, was lokale "Immundefizienz" verursacht HLA-G Expression  →  bindet an KIR auf mütterlichen NK-Zellen (s. Abb. 5.3.) FasL-Expression  →  bevor eine spezifische mütterliche zytotoxische T-Zelle aktiviert wird und FasL exprimiert (s. Abb. 5.2.), wird sie selbst Opfer einer Apoptose-Induktion

(FasL: Fas-Ligand; GM-CSF: Granulozyten/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor; IDO: Indoleamin-2.3-dioxygenase; LIF: Leukemia inhibitory factor; sTNF-R: löslicher TNF-Rezeptor)

Bei der "Abstoßung" (Abort oder Geburt) spielen NK-Zellen, IFN_γ und TNF eine Rolle. Ohne die allgemeine mütterliche Abwehr zu schwächen, ist das Immunsystem lokal so "umgeschaltet", dass Toleranz und Wachstumsförderung eine spezifische Leistung des Immunsystems werden (11). Eine genetische Diversität zwischen Vater und Mutter ist deshalb ein Garant für die Induzierbarkeit der notwendigen Immunantwort. Die individualspezifischen Histokompatibilitätsantigene (HLA) sind zusätzlich an eine olfaktorische Expression gekoppelt, so dass Paarungspräferenzen zur Vermeidung von Inzucht führen. Damit wurde klar, dass das Immunsystem nicht nur zur Aufrechterhaltung der Integrität eines Individuums dient, sondern die Reproduktion dahingehend beeinflusst, dass die genetische Vielfalt garantiert bleibt - und damit auch die Diversität der adaptiven Immunität, welche für die Überlebenschancen einer ganzen Spezies essentiell ist.

Tumoren als Trittbrettfahrer

Die Mutationsrate pro Gen und Zellteilung wird auf 10^-6 geschätzt. Es ereignen sich ca. 10¹⁶ Zellteilungen während eines Lebens. Im Alter von 80 Jahren werden 10⁹ Mutationen pro Gen stattgefunden haben. Warum sind Tumoren dann aber so seltene Ereignisse?
Die Selbstreparaturmechanismen der Zellen werden durch eine Immunüberwachung unterstützt. Tumoren sind in der Regel immunogen und in einem gesunden (immunkompetenten) Wirt wirken viele Anti-Tumor-Effektormechanismen (Abb. 5.2., 5.3., 5.9., 4.1., 4.2., 4.3.). Diese Immunantwort wird allerdings durch diverse Tumorzellleistungen "umgeschaltet" (Abb. 7).


Abbildung 7

Tumorausweichstrategien

Tumoren, die derartige Fähigkeiten erlangen, verschaffen sich einen Vorteil, alle anderen werden unbemerkt erfolgreich eliminiert. Tumoren nutzen somit physiologische Toleranzmechanismen und verschaffen sich dabei noch Wachstumsvorteile, z.B. über die Produktion angiogenesefördernder Faktoren durch tumorinfiltrierende Makrophagen (Abb. 5.9.). Bezogen auf die Darstellung in Abb. 6 werden Tr- und TH2-Wege gebahnt.

Subversive Leistungen von Infektionserregern

In ähnlicher Weise können Bakterien, Viren oder andere Erreger Effektormechanismen unterwandern. Intrazellulär wachsende Keime können erfolgreich ein intrazelluläres Killing (Abb. 5.6.) verhindern. IFN_γ als TH1-Zytokin (Abb. 6) fördert z.B. die Fusion von Phagosom und Lysosom, doch Mykobakterien, HIV, Masernvirus, Rhinovirus, einige E. coli, Histoplasmen, Plasmodien und Leishmanien können den LPS- oder CpG-vermittelten DC1-TH1-Weg (Abb. 6) blockieren und eine effektive Entzündungsantwort in eine antiinflammatorische ("tolerante") umwandeln. Coxsackieviren, HIV, Masernvirus, CMV, Legionellen, Yersinien, Listerien oder Mykobakterien können aber auch die Produktion von TGFβ und IL10 stimulieren. EBV, Herpesviren oder CMV besitzen in ihren Genen gar IL10-Homologe!
Bezogen auf Autoimmunerkrankungen wird deutlich, dass Infektionen sehr wohl ein Zünglein an der Waage sein können.

Systemische dekompensierte antibakterielle Abwehr
Eine Infektion kann durch exzessive LPS- oder Superantigen (Streptokokken, Staphylokokken)- Aktivierung von Monozyten/Makrophagen bzw. T-Zellen und über IL1, IL8, IL6, IL12, TNF oder IFN_γ zu einem Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) führen, das in ein Multiorganversagen oder einen septischen Schock übergehen kann (14). Gegenregulationen führen danach zu einem Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome (CARS). Jetzt liegt die antibakterielle proinflammatorische TH1-Schiene danieder: Opportunistische Keime können lebensbedrohlich werden. In der Zirkulation finden sich IL10 und TGFβ (12). Therapieversuche zur immunologischen Gegenregulation beider Phasen (z.B. Anti TNF-Antikörper oder IFN_γ) waren bislang nicht bahnbrechend erfolgreich (s. Abb. 9), weil die zeitliche Abfolge individuell hochvariabel ist und ein Zufrüh oder Zuspät verhängnisvoll sind (13, 20).

Zwischenbilanz

Mikromilieu, Zeitpunkt und simultane Inanspruchnahme verschiedener Immuneffektormechanismen sowie Umfang und Dauer der Reaktionen bestimmen die Qualität einer Immunantwort und die interindividuelle Verschiedenheit des Ausgangs.

Neue Therapieansätze

Die alte Impfung hat ein neues Highlight: Die DNA-Vaccinierung schürt Hoffnungen auf eine einfache, preiswerte, virussichere Alternative. Der Markt ist riesig, für eine Hepatitis B Vaccinierung z.B. weit über 1 Billion USD. Entgegen früheren Behauptungen ist auch eine AIDS-Vaccine nicht mehr in unerreichbarer Ferne. HIV-spezifische zytotoxische T-Zellen (CD8+) sind inzwischen als wirksame Effektorschiene erkannt. Gehen diese Klone sehr früh mit den infizierten CD4+ T-Helferzellen apoptotisch zugrunde, wird die Krankheit zum Ausbruch kommen (Abb. 8).



Abbildung 8

HIV-spezifische zytotoxische T-Zellen entscheiden über die Dauer der Latenzphase bei Infizierten. (CD4+: alle T-Helferzellen)

Die Gesamtzahl aller CD8+-Zellen bleibt dabei unverändert. Erst neue Technologien erlauben die Quantifizierung antigenspezifischer Klone im peripheren Blut. Im Tiermodell werden DNA-Vaccinen erprobt, die nicht nur HIV (SIV)-Antigen-DNA, sondern gleichzeitig auch DNA für den T-Zellwachstumsfaktor IL2 enthalten. Während bei experimenteller Depletion aller zytotoxischer Zellen bei infizierten Affen die Viruslast sofort ansteigt und die Zahl aller CD4+ T-Helferzellen abfällt, kann eine Impfung ähnlich wie eine HAART (Hochaktive antiretrovirale Therapie) langanhaltend den Ausbruch der Erkrankung verhindern (15). Die DC1/TH1 Schiene (s. Abb. 6) verstärkt eine Immunantwort zytotoxischer T-Zellen, die virusinfizierte Zellen killen.
Auch die klassischen Adjuvantien entpuppen sich als DC1-induzierend. Bakterielle DNA ist im Gegensatz zur Säugetier-DNA nicht methyliert und wird von dendritischen Zellen als fremd erkannt. Synthetische Oligonukleotide (Cytosin-phospho-Guanin, CpG) werden z.Z. in 14 klinischen Studien erprobt, um bei allergischer Rhinitis oder Asthma, Non-Hodgkin-Lymphomen und viralen Infektionen die DC1/TH1-Schiene zu stärken oder bei Hepatitis B Vaccinierung (CpG7907 + Engerix B) als Adjuvanz eingesetzt bzw. in Kombination mit monoklonalen Antikörpern (CpG7909 + Rituxan) bei Lymphomen angewendet zu werden.
Obwohl wir bis heute nicht endgültig die Wirkung der altbewährten Rh-Prophylaxe (16) erklären können (IgG-Antigen-Komplexe wirken über Fc_γRIIb?, s. Abb. 4.10.), werden heute Antikörper nicht nur für die passive Immunisierung (Tollwut, Tetanus, Bienengift) oder die Substitution angeborener oder erworbener Immunglobulinmangelsyndrome eingesetzt. Seit der Erstbeschreibung monoklonaler Antikörper, die üblicherweise in der Maus induziert werden, und der Möglichkeit, deren Immunogenität dadurch zu reduzieren, dass man chimäre oder humanisierte Antikörper generieren kann, werden sie vor allem zur selektiven Elimination unerwünschter Zellen (Tumorzellen, auto- oder alloreaktive Klone) bzw. zur Blockade unerwünschter biologischer Effekte eingesetzt (gegen Zytokine, Rezeptoren oder Adhäsionsmoleküle).

Tabelle 4

Monoklonale Antikörper in der Therapie

Endrecolomab Glaxo/Wellcome	Panorex®	anti-hu17-1A (adenocarcinoma) humanisierter mAK	postoperativ bei Kolonkarzinom
Alemtuzumab Schering	MabCampath®	panlymphocyte (CD52) humanisiert (IgG1) mAk	CLL
Rituximab Roche	Mabthera®	anti-CD20 chimärer Maus / human IgG1 mAK	NHL, Folliculäres Lymphom
Tositumomab -131 I Coulter Pharmaceutics	Bexxar®	anti-CD20 Maus mAK, radioaktiv markiert	NHL, B Zelllymphom
GemtuzumabOzogamicin Wyeth-Ayerst	Myelotarg®	anti CD33 recombinanter humanisierter (IgG4) mAK Immunsuppressivum gekoppelt	leukämische Myeloblasten (AML)
Basiliximab Novartis Pharma	Simulect®	anti-huCD25 a chain chimärer Maus / human IgG1 mAK	Verhinderung der Transplantatrejektion
Daclizumab Roche	Zenapax®	anti-huCD25 a chain rekombinanter humanisierter (IgG1) mAK	Verhinderung der Transplantatrejektion
Infliximab Centocor B.V./Essex Pharma	Remicade®	anti-TNF chimärer Maus / human IgG1 mAK	Rheumatoidarthritis M. Crohn
Etanercept Wyeth	Enbrel®	TNFRII - FC - Fusionsprotein humaner TNFR (p75) - hulgG1 - Fusionsprotein	Rheumatoidarthritis
Trastuzumab Roche	Herceptin®	anti huEGF-R (MER-2) recombinanter humanisierter (IgG1) mAK	Mammakarzinom, Metastasen
Abciximab Centocor/Lilly	ReoPro®	anti humanGPIIb/IIIaR Fab-Fragmente eines mAK gegen Thrombozytenantigen	kardiovaskuläres Risikomanagement, ischämische Herzerkrankung

(CD: Cluster of Differentiation, Nummern stehen für verschiedene Oberflächenmoleküle; CD20: B-Zell-Antigen; CD25: IL2-Rezeptor; CD33: Granulozytenmarker; EGF: Epidermaler Wachstumsfaktor; hulgG1: humanes IgG1 Grundgerüst; mAK: monoklonaler Antikörper; TNF: Tumor Nekrose Faktor)

Tab. 4 liefert einige Beispiele einer rasant anwachsenden Zahl von Zulassungen mit den vielfältigsten Applikationen. Rituximab z.B. ist bereits an 250.000 Patienten zum Einsatz gekommen und wird inzwischen nach Mono- oder Kombinationstherapie zur Erhaltungstherapie verwendet, die das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert.
Anti-TNF-Antikörper wurden ursprünglich für die Behandlung der Sepsis und zur Abwendung des septischen Schocks entwickelt, scheiterten aber an der Schwierigkeit der diagnostischen Sicherheit, den richtigen Zeitpunkt der Applikation festzustellen (14). Abb. 9 soll einfach einmal den weiten Weg und den enormen Aufwand dokumentieren, der nötig ist, um einen monoklonalen Antikörper in die Therapie einzuführen. Etanercept ist kein monoklonaler Antikörper, sondern ein rekombinanter löslicher TNF-Rezeptor, der ebenfalls TNF bindet. Dessen kurze Halbwertszeit in vivo konnte auf über 14 Tage verlängert werden, weil 2 Rezeptormoleküle über einen Fc-Teil des humanen IgG1 verbunden wurden und somit antikörperähnliche Strukturen erhielten. Die Behandlung eines Patienten mit Rheumatoidarthritis oder M. Crohn mit einer Anti TNF-Strategie macht deutlich, dass die Verstärkerfunktionen der Zellen der angeborenen Immunität bei diesen Autoimmunerkrankungen Ziel des Angriffspunktes sind und diese Therapie deshalb eine Dauermedikation ist.

Abbildung 9

Der weite Weg zum Medikament. In Anlehnung an Feldmann, M. (5)

Die neuen Erkenntnisse über dendritische Zellen haben auch zu neuen Strategien bei der Behandlung von Tumorpatienten geführt. Unreife dendritische Zellen können aus dem Blut eines Patienten isoliert werden, mit Zytokinen ausdifferenziert und vermehrt werden, um dann mit Tumorzell-Lysaten, Tumorproteinen, Peptiden oder DNA in vitro stimuliert zu werden, und so dem Patienten zurückgegeben werden. Erste Erfolge bei malignen Melanomen belegen (17), dass eine Vaccinierung gegen Tumoren real werden kann: über die Stärkung der DC1/TH1-Achse (Abb. 6) zur Überwindung der Tumorausweichstrategien (s. Abb. 7).
Die hier aufgeführten Beispiele belegen, dass die Immunologie zwar z.Z. eine spannende Entwicklung erlebt, aber im Jahr 2003 leider viele klinikrelevante Ziele noch längst nicht erreicht sind, nämlich spezifische Toleranzinduktion, Prävention von Überempfindlichkeitsreaktionen, Heilung von Tumorerkrankungen, Diagnose und Behandlung aller Immundefizienzen (18) oder prophylaktische Gesundheitsvorsorge.

Ausblick

Früher nannte man phagozytierende Makrophagen abfällig Scavanger Macrophagen (Strassenfeger-Makrophagen). Ausgehend von der Erkenntnis, dass spezifische Lymphozyten des adaptiven Immunsystems aber ohne die Zellen der unspezifischen Abwehr keine einzige ihrer Funktionen erfüllen könnten, wird die Aufklärung immunregulatorischer Mechanismen den Schlüssel zu kausalen Therapien liefern. Dabei ist nicht die intrinsische Regulation gemeint, sondern die integrierte, z.B. auch die durch das Neuroendokrinium beeinflusste. Psychoneuroimmunomodulation ist ein neues Feld. Krankheitsbilder wie Chronic Fatigue warten auf eine wissenschaftliche Bearbeitung (19). Bislang stiefmütterlich erforschtes Terrain wie z.B. die orale Toleranzinduktion und die Darmschleimhaut rücken in das Rampenlicht. Auch Dogmen fallen: Fast unbemerkt, während der heftigen Diskussion über embryonale Stammzellen, wurde überraschend herausgefunden, dass Knochenmarkstammzellen nicht nur Vorläufer hämatopoetischer Zellen sind, sondern bei Herzinfarkt offenbar erstens Ischämiebereiche aufspüren und zweitens zu Kardiomyozyten und Endothelzellen ausdifferenzieren können (21, 22). Vielleicht ist das ein Gewebereparaturprinzip, das bis zum Jahre 2001 auf seine Entdeckung warten musste. Den ersten Patienten wurden körpereigene Blutstammzellen bereits ins Herz gespritzt (23). Das Schließen der Wissenslücken wird in absehbarer Zeit neue Therapieansätze auch bis in die Praxis eines Allgemeinmediziners bringen.

Referenzen

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