Das Besondere im spezifischen Immunsystem ist die riesige Vielfalt hochspezifischer Antigenrezeptoren auf den T- und B-Lymphozyten. Damit wird sichergestellt, dass jeder Erreger erkannt wird und bekämpft werden kann.
Die große Diversität hat aber auch ihren Preis: Dringt ein Erreger in den Organismus ein, müssen die dafür spezifischen Zellen sich zunächst teilen (klonal proliferieren), um eine gewisse Truppenstärke zu erreichen. Das kostet Zeit. Diese lebensgefährliche Lücke wird jedoch sehr effektiv durch die sog. „unspezifische Abwehr“ (auch: angeborene Immunität) geschlossen. Dazu gehören Zellen, die pathogene Musterstrukturen mit „Breitband-Rezeptoren“ (Pattern Recognition Receptors, PRRs) erkennen. Der Vorteil dabei ist, dass alle diese Zellen, wie z. B. Monozyten, Makrophagen oder Granulozyten, über solche Rezeptoren verfügen und demzufolge auch alle sofort reagieren können. Dieser „Stand-by“ Modus unseres Abwehrsystems garantiert nicht nur ein Frühwarnsystem sondern kann über Phapozytose oder Zytotoxizität sofort Erreger bekämpfen, bzw. über „SOS-Rufe“ (Chemokine) die Abwehr potenzieren. Lösliche Moleküle optimieren die phagozytische Abräumfunktion bzw. wirken komplementär dazu (Komplementsystem).
Spezifische und unspezifische Abwehrsysteme arbeiten jedoch nicht unabhängig voneinander sondern wirken in einer konzertierten Aktion. Dazu ist Kommunikation nötig, die über Proteine (Zytokine, auch Interleukine genannt) realisiert wird. Letztendlich erfordert eine solche Entzündungsreaktion aber einen geordneten Ablauf. Das „Fine tuning“ allerdings kann aus dem Ruder laufen und zu überschießenden, für den Organismus selbst toxischen Gewebestörungen führen. Wenn die Entzündung nicht lokal begrenzt werden kann, kommt es zu einer systemischen Inflammation, u. U. zu schwerer Sepsis und zum septischen Schock. Im septischen Schock, einem seltenen Krankheitszustand, versterben bis heute mehr als 40% der Betroffenen.
Es kann aber auch zu einer gegenteiligen Dysregulation kommen, wenn antiinflammatorische, d. h. immunsupprimierende Regulationen dominieren. Der Zustand der „Immunparalyse“ ist ebenfalls lebensbedrohlich, weil jetzt jegliche Infektabwehr ausgeschaltet ist. Es ist bis heute nicht voraussehbar, welcher Patient wann in welche dieser gefährlichen Syndrome gerät.
Derartige Fragestellungen sind nur interdisziplinär zu bearbeiten.: In Greifswald gibt es eine enge Vernetzung zwischen Kliniken und Instituten, die auf diesem Gebiet eng zusammen arbeiten.
Seit 2003 existiert unser DFG Graduierten Kolleg „Wirt-Pathogen Interaktionen bei generalisierten bakteriellen Infektionen“ (Sprecher. Prof. Barbara Bröker).
In unserer Abteilung existieren zwei Arbeitsgruppen, die sich aus unterschiedlichen Blickwinkeln alle mit einer Frage beschäftigen: Welche Umstände führen zu einer Entgleisung einer antibakteriellen Immunantwort mit den fatalen Folgen einer Sepsis; was sind die Risikofaktoren?
Arbeitsgruppe Bröker
- Superantigene von Staphylococcus aureus
S. aureus gehört einerseits zur physiologischen kommensalen Darmbesiedlung beim Menschen. Andererseits können diese Keime schwere Infektionen verursachen, die zur Sepsis führen und tödlich enden können. Das ist insofern besorgniserregend als multiresistente Stämme in der Häufigkeit zunehmen. Deshalb ist es essentiell, die Wirt-Erreger-Wechselwirkungen im Detail aufzuklären.
Unter den Virulenzfaktoren von S. aureus gibt es Exotoxine, die als sogenannte Superantigene potente T-Zellstimulatoren sind. Eine solche Aktivierung kann zum Toxischen Schock Syndrom führen und u. U. zusätzlich einen septischen Schock potenzieren, der über Makrophagen durch LPS induziert wurde.
Drei Fragen wollen wir in diesem Zusammenhang beantworten:
Wie reagiert das Immunsystem Gesunder auf kommensale S. aureus?
Unterscheidet sich diese Immunantwort von der gegenüber einem eindringenden pathogenen S. aureus Keim?
Spielen Superantigene bei Mischinfektionen in Kombination mit LPS bei der Entwicklung einer Sepsis eine Rolle?
- Funktion von Staphylokokken-Exotoxin-like Proteinen (Set)
Bei Genomanalysen fanden sich große Cluster von Genen (Set), die eine Homologie zu Superantigen der Staphylokokken-Pathogenitätsinsel 2 aufwiesen. Diese Set-Proteine haben keine Superantige Funktion. Da sie aber in allen Isolatien, die bisher getestet wurden, nachweisbar waren, suchen wir nach deren Funktion. Die Set-Gene sollen in LPS-freien Systemen exprimiert werden, um die mögliche Wirkung der Proteine auf Immunzellen mittels RNA-Profilierung zu testen.
Kooperationsparter: Dr. Susanne Engelmann, Prof. Michael Hecker, Institut für Mikrobiologie und Molekularbiologie, Dr. Brigitte Panzig, Medizinische Mikrobiologie und Prof. Uwe Völker, AG Funktionelle Genomforschung
- T-Zell-Funktionen bei der experimentellen Peritonitis der Maus
T-Zellen spielen eine zentrale Rolle als Effektoren und Regulatoren der spezifischen Immunantwort: Im allgemeinen braucht es Zeit, bis eine T-Zellantwort etabliert ist, oft eine Woche und mehr. Wir haben während einer polymikrobiellen Peritonitis der Maus T-Zellaktivierungen innerhalb von Stunden gemessen. Jetzt wollen wir die Zytokienprofile mittels real time PCR und interzellulärem Proteinnachweis bestimmen und herausfinden, ob T-Zellen den Sepsisverlauf beeinflussen. In geeigneten gendefizienten Mausmodellen wollen wir die T-Zellfunktionen in vivo manipulieren.
Kooperationspartner: Prof. Claus-Dieter Heidecke, Dr. Stefan Maier und Mitarbeiter der Klinik für Chirurgie
Arbeitsgruppe Jack
Die Forschungsarbeiten sind auf 4 Themenfelder fokussiert.
- Monozytenaktivierung nach schwerem Trauma
Von isolierten Blutmonozyten aus Patienten mit schwerem Trauma haben wir cDNA Bibliotheken erstellt, um in Kooperation mit Dr. Matthias Gründling, Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin, die Aktivierung von Monozyten während einer systemischen Entzündung zu verfolgen. Viele Patienten kommen in eine transiente systemische Entzündungsreaktion (SIRS) und ca. 15% erleiden eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock. Wir suchen mittels cDNA Mikroarrays nach Genen, die in den Patientengruppen hochreguliert werden, und wollen die Genexpressionsprofile mit dem klinischen Verlauf bei SIRS abgleichen.
- Granulozytenaktivierung bei schwerem Trauma
Unsere Ergebnisse aus den Untersuchungen mit Monozyten haben ergeben, dass die Zellen bei Trauma schnell reagieren aber überraschenderweise keinen Beitrag zur proinflammatorischen Zytokinantwort leisten, die die Induktion von SIRS verursachen. Aus diesem Grunde sollen jetzt Granutozyten im Mittelpunkt des Interesses stehen. Mit gleicher Methodik sollen Genexpressionsprofile gescreent werden, um SIRS- oder schockrelevante Gene zu identifizieren.
- T Zell Aktivierung nach großen Operationen
Nach komplikationslosen großen Eingriffen zeigen T-Zellen eine reduzierte mitogene-induzierbare Proliferation. Zusammen mit der Gruppe von Prof. Claus-Dieter Heidecke, Klinik für Chirurgie, wollen wir analysieren, was in den T-Zellen in solchen postoperativen Zuständen passiert. Dazu werden wieder cDNA Banken der gereinigten Zellen hergestellt und mittels Mikroarray-Technologie untersucht, welche mRNA Profile die transiente T-Zellinaktivierung begleiten.
- Konditionale IL-10 Rezeptor-defiziente Maus
IL-10 ist ein regulatorisches Zytokin, das sowohl im erworbenen (spezifischen) Immunsystem als auch im angeborenen eine wesentliche Rolle spielt. Wir haben mit dem cre-loxP System eine konditionale K.O.-Maus hergestellt und werden mit Kooperationspartnern in Paris, Berlin und Braunschweig die molekularen und zellulären Regulationsmechanismen bei der Induktion einer IL-1 vermittelten Anergie in T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen studieren.
