Die chronische Pankreatitis kann als eine Folge repetitiver Schübe einer akuten Pankreatitis bezeichnet werden. Als Ursache der Erkrankung wird eine verfrühte Aktivierung von pankreatischen Verdauungsenzymen noch in der Bauchspeicheldrüse selbst angesehen, was letztendlich zum Selbstverdau des Pankreas durch seine eigenen Verdauungsenzyme führt. Mutationen in diesen Enzymen wie zum Beispiel im Trypsinogen oder im Chymotrypsin C, aber auch im Spink-1, einem körpereigenen Inhibitor für Trypsin, gehen mit einem erhöhten Risiko einher, an einer chronischen Pankreatitis zu erkranken. Viele der bis jetzt gefundenen Mutationen stehen aber nicht im Zusammenhang mit einer erhöhten Aktivität des jeweiligen Enzyms, sondern führen zu einer fehlerhaften Struktur des Proteins. Es wird vermutet, dass dies zu vermehrtem ER-Stress führt und einen neuen ursächlichen Mechanismus der Pankreatitis darstellt. Um diese Theorie zu beweisen, soll ein ER-Stress vermitteltes Tiermodell der chronischen Pankreatitis entwickelt werden. Hierfür soll eine Fehlfaltungsmutation im Trypsinogen 7 eingebaut werden. Dieses Konstrukt soll dann im Tiermodell exprimiert und dort untersucht werden. Es soll aufgeklärt werden, inwieweit ER-Stress eine Ursache der Erkrankung darstellt und inwieweit ER-Stress an der Ausprägung des Krankheitsbildes (Schweregrad) beteiligt ist.
Weiterhin soll überprüft werden, inwieweit ER-Stress eine therapeutische Option zur Behandlung der Pankreatitis darstellt. ER-Stress reduzierende Substanzen sollen aus Pflanzenextrakten gewonnen werden und in einem eigens dafür entwickelten Zellkulturmodell auf ihre Wirksamkeit überprüft werden. Hierfür wird ein grün fluoreszierendes Protein als Signalmolekül für die Induktion von endoplasmatischem Stress verwendet. Verschiedene Extrakte heimischer Pflanzen (wie zum Beispiel der Sanddorn) sollen untersucht werden, um natürlich vorkommende ER-Stress reduzierende Substanzen zu isolieren. Die erfolgversprechendsten Substanzen sollen in weiterführenden Versuchen genauer untersucht werden, um so mögliche Therapeutika zu bestimmen.
Projektleiter
Prof. Dr. med. Markus M. Lerch
Dr. rer. nat. Matthias Sendler
Dr. rer. nat. Frank Ulrich Weiß
Projektmitarbeiterinnen