Teilprojekt 3

Welche Mechanismen schützen die Zelle vor ER-stress?

 

Eine Akkumulation überschüssiger oder fehlgefalteter Protein in der Zelle stellt eine Ursache für ER-Stress dar. Dadurch werden eine Vielzahl verschiedener Mechanismen aktiviert, die dem ER-Stress entgegenwirken. In diesem Teilprojekt sollen einerseits der Transkriptionsfaktor ATF6 und andererseits die Ubiquitin-Ligasen UBR1 und UBR2 im Laufe der experimentellen Pankreatitis untersucht werden.

Die Aktivierung des Transkriptionsfaktors ATF6 führt zur Expression von ER-Stress-reduzierenden Proteinen wie zum Beispiel Chaperonen oder Proteasom-Komplexen. Chaperone helfen, fehlgefaltete Proteine wieder neu bzw. korrekt zu falten. Proteasom-Komplexe übernehmen den Abbau der fehlerhaften Proteine. In pankreassspezifischen ATF6-deletierten Mäusen soll die Rolle des Transkriptionsfaktors ATF6 sowohl im Zuge der Pankreatitis als auch der normalen Pankreas-Homöostase im Tiermodell der akuten Pankreatitis untersucht werden.

Die Ubiquitin-Ligasen UBR1 und UBR2 haben die Aufgabe, überflüssige oder fehlerhafte Proteine zu markieren und so dem Abbauprozess zuzuführen. Es ist bekannt, dass UBR1 auch eine Vielzahl pankreatischer Proteasen markiert und damit dem Abbau zuführt. Ist dieser Mechanismus gestört, kommt es zur Akkumulation von Verdauungsenzymen in der Zelle, welche, wenn sie aktiviert werden, den Selbstverdau des Pankreas beschleunigen und den Schweregrad der Pankreatitis verstärken. Deletionsmutationen im UBR1, welche zum Funktionsverlust der Ubiquitin-Ligase führen, sind als Ursache einer schweren Erbkrankheit, dem Johanson-Blizzard-Syndrom, bekannt. Patienten mit dem Johanson-Blizzard-Syndrom haben eine sehr geringe Lebenserwartung und zeigen einen kompletten Funktionsverlust des Pankreas. Dies zeigt auf, welche Bedeutung ein funktionierender Proteindegradationsmechanismus für die Zelle und letztendlich für den Menschen hat. In diesem Teilprojekt soll die Rolle des UBR1 sowie des UBR2 im Verlauf der Pankreatitis untersucht werden. Hierfür sollen sowohl UBR1- und UBR2-deletierte Mäuse als auch Doppel-Knockout-Tiere verwendet werden, um im Modell der experimentellen Pankreatitis die Funktionen von UBR1 und UBR2 in der Krankheitsentstehung zu untersuchen.

 

 

Projektleitende

Prof. Dr. med. Markus M. Lerch

Prof. Dr. med. Julia Mayerle

Dr. rer. nat. Matthias Sendler

 

Projektmitarbeitende

Robert Bolsmann

Susanne Wiche

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