Die Pankreatitis ist eine primär sterile Entzündungsreaktion, das heißt es gibt keinen bakteriellen oder viralen Auslöser, der zu einer Immunantwort führt. Trotz des Fehlens von pathogenen Stimuli kommt es in 10 – 20 % der Krankheitsfälle zu einer überschießenden Immunreaktion, die zu erheblichen Komplikationen wie zum Beispiel multiplem Organversagen, führen kann. Diese schwere Form der Pankreatitis ist auch mit einer hohen Mortalität von 10 – 20 % assoziiert. Der genaue Mechanismus, der zu dieser übersteigerten Immunantwort führt, ist noch weitgehend unbekannt.
Der Pankreas produziert und sekretiert große Mengen an Verdauungsenzymen: Die pankreatische Azinuszelle verfügt über eine der höchsten Proteinsyntheseleistungen im menschlichen Körper. Um einer Überproduktion und dem damit verbundenen Produktions-Stau oder ER-Stress entgegen zu wirken, werden überschüssige Proteine über proteasomale Abbauwege, dem Proteasom, degradiert und die einzelnen Bestandteile wieder dem Zellstoffwechsel zur Verfügung gestellt. Bestimmte Formen dieser Proteasomen haben die Fähigkeit, eine Immunantwort zu induzieren. Diese nennt man Immunoproteasom. Ziel dieses Teilprojekts ist es, die Auswirkungen der durch Proteasomen induzierten Immunantwort im Verlauf der Pankreatitis zu untersuchen. Hierbei soll festgestellt werden, inwieweit pankreatische Azinuszellen eine Immunantwort über diesen Mechanismus auslösen können. Weiterhin ist bekannt, dass während der Pankreatitis in hohem Maße Makrophagen (Zellen des angeborenen Immunsystems) in den Pankreas transmigrieren. Makrophagen exprimieren auch den Immunoproteasom-Komplex und können so die bereits bestehende Immunantwort noch weiter steigern. Der Einfluss des Immunoproteasoms soll im Verlauf der Pankreatitis im Tiermodell anhand von immunproteasomdefizienten Mäusen untersucht werden. Hierbei sollen immunregulatorische Mechanismen aufgeklärt werden, welche therapeutische Angriffsstellen aufzeigen könnten, um so der übersteigerten Immunantwort entgegen zu wirken.
Projektleitende
Prof. Dr. med. Markus M. Lerch
Prof. Dr. rer. nat. Elke Krüger
Dr. rer. nat. Matthias Sendler
Projektmitarbeiterin