Gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG)
Laufzeit: 05/2017 - 04/2020
Projektbeschreibung
Die Interaktion der Makrophagen und T-Zellen im Verlauf der Pankreatitis
Die akute Pankreatitis ist als Selbstverdau des Pankreas durch seine eigenen Verdauungsenzyme charakterisiert. Dieser Prozess ist von einer erheblichen Entzündungsreaktion begleitet, welche letztendlich den Schweregrad der Erkrankung bestimmt. Die lokal im Pankreas beginnende Entzündungsreaktion ist durch die Infiltration von Zellen der angeborenen Immunantwort bestimmt. Sowohl Monozyten/Makrophagen als auch neutrophile Granulozyten sind die ersten Zellen, die in das geschädigte Organ einwandern. Neutrophile können über die Freisetzung reaktiver Sauerstoffmoleküle (ROS, reactive oxygen species) den Organschaden noch einmal potenzieren. Auch Makrophagen können über die Sekretion von Zytokinen den schon im Organ bestehenden Schaden noch einmal erhöhen, aber im Gegensatz zu Neutrophilen sind Makrophagen viel plastischer und können sich den vorherrschenden lokalen Bedingungen besser anpassen.
Makrophagen im Verlauf der akuten Pankreatitis
Makrophagen sind phagozytierende Zellen, d.h. sie nehmen pathogene Keime oder auch Zelltrümmer auf um sie zu degradieren. Dies geschieht auch im Falle der Pankreatitis. Nekrotische Azinuszellen werden von Makrophagen aufgenommen und über den lysosomalen Stoffwechselweg degradiert. Freie zelluläre Bestandteile wie freies ATP, Histone oder auch Trypsinogen wirken aktivierend auf die Makrophagen und stimulieren so eine Differenzierung der Makrophagen zu einem M1 Phänotyp. M1 Makrophagen sind klassische pro-inflammatorische Zellen, die eine Vielzahl von Entzündungsstoffen freisetzen, wie z.B. die Zytokine IL6, IL1α, TNFα oder IL12. Mit Hilfe dieser Botenstoffe des Immunsystems werden weitere Entzündungszellen zum Pankreas gelockt und die Immunantwort im Verlauf der Erkrankung gesteuert. Dieser Zytokinstorm schädigt allerdings auch das umliegende Gewebe und so kommt es zu einer sich selbst antreibenden Entzündungsreaktion. Neben Makrophagen und Neutrophilen werden aber auch Zellen des adaptiven Immunsystems aktiviert, wie z.B. T-Zellen. Diese Zellen sollen eigentlich spezifisch auf pathogene Keime wie Bakterien oder Viren reagieren, die im Falle einer Pankreatitis jedoch nur selten vorliegen, da es sich hierbei um eine primär sterile Entzündungsreaktion handelt. Diese Interaktion zwischen den verschiedenen Zellen des Immunsystems führt letztendlich zu einer systemischen Immunreaktion, die sich nicht mehr auf den Pankreas beschränkt. Im Zuge dieser überschießenden Immunantwort können auch andere Organe geschädigt werden bis hin zu einem Organversagen. Diese Hyperinflammation wird als SIRS bezeichnet (systemic inflammatory response syndrome), der Körper versucht dem entgegen zu steuern, jedoch führt meist eine zu starke Gegenregulation häufig dazu, dass die Immunantwort zu stark heruntergeregelt wird. Dies bezeichnet man wiederum als CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome). Im Zuge dieser Gegenreaktion wird der Körper anfällig für Infektionen und es kommt zur Besiedlung der Pankreasnekrosen durch Bakterien aus dem Darm. Dieser schwere Verlauf der Pankreatitis ist auch mit einer deutlich erhöhten Mortalität assoziiert und stellt ein hohes Risiko für die Patienten dar. Die Regulation der Immunantwort ist entscheidend für den Verlauf und die Prognose der Erkrankung.
Makrophagen im Verlauf der chronischen Pankreatitis
Die chronische Pankreatitis ist eine chronische Entzündung des Pankreas, die im zeitlichen Verlauf zum Verlust des exokrinen und endokrinen Pankreasgewebes führt, welches durch fibrotisches Narbengewebe ersetzt wird. Die chronische Pankreatitis verläuft häufig in Entzündungsschüben, die der akuten Pankreatitis gleichen. Auch im Verlauf dieser Erkrankung spielen Makrophagen eine wichtige Rolle und beeinflussen die Fibrosierung des Gewebes. Hierbei spielt wiederum die Kommunikation zwischen den Immunzellen eine entscheidende Rolle, so wird die Differenzierung von Makrophagen zum M2 Phänotyp durch die Zytokine IL4 und IL13 induziert, die wiederum von Th2 T-Zellen sezerniert werden. Weiterhin wird durch einwandernde und aktivierte Sternzellen die Gewebszusammensetzung verändert und eine übermäßige Produktion von extrazellulärer Matrix induziert, so dass es zu einer Narbenbildung kommt.
Projektziel:
Ziel dieses von der deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Projekts ist es, die Kommunikation zwischen den im Pankreas befindlichen Makrophagen, den T-Zellen sowie den für die Fibrosierung verantwortlichen Sternzellen zu untersuchen. Es soll im Verlauf des Projekts herausgefunden werden, ob sich mit Hilfe immunmodulatorischer Therapeutika diese Kommunikation beeinflussen lässt und sich daraus eine Therapie der akuten als auch der chronischen Pankreatitis ableiten lässt.
