Regulatorische Bedeutung von Toll-like receptor Signalen in der Entstehung des Systemischen Lupus Erythematodes

Gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG)

Laufzeit: 07/2016 - 12/2017

Projektbeschreibung

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische und lebensbedrohliche, autoimmune Erkrankung unbekannter Ätiologie, welche zu multiplen Organpathologien und Nierenerkrankung führen kann. Dabei führt die Entstehung autoreaktiver B-Zellen, die anti-DNS sowie andere Autoantikörper sezernieren, zur Bildung pathogenetisch relevanter Immunkomplexe. Diese können dann Zellen des Immunsystems über endosomale, Nukleinsäure-spezifische Toll-like Rezeptoren (TLR), im Einzelnen TLR3, TLR7 und TLR9, aktivieren, was zur Typ I Interferonproduktion führt.

Ein gutes Mausmodell für den humanen SLE, welches abhängig von Typ I Interferon und TLR Signalen ist, ist das Pristan-induzierte Mausmodel für systemische Autoimmunität. Wir haben kürzlich in Zellen und Gewebe dieser Mäuse eine Interferonsignatur gefunden, die derjenigen in SLE-Patienten sehr ähnlich ist. Da TLR9 ein wichtiger Sensor nicht nur für bakterielle DNS, sondern auch für selbst-DNS im Säugetier ist, wurde zunächst vermutet, dass das Fehlen von TLR9 einen protektiven Effekt in Mausmodellen für SLE haben sollte.

Überraschenderweise hatten TLR9-defiziente Mäuse aber eine verstärkte Lupusaktivität und Nierenbeteiligung. Im Mausmodel für Pristan-induzierte Autoimmunität, welches in unserem Labor sehr gut etabliert ist, wollen wir den Effekt der TLR9-Defizienz bezüglich der Initiierung, aber auch späterer Stadien der Lupuserkrankung genauer untersuchen. Im Einzelnen wollen wir den Mechanismus der verstärkten Rekrutierung von potentiell pathogenetisch relevanten, inflammatorischen Monozyten in TLR9-defizienten Mäusen verstehen, sowie die Gründe für die vermehrte Nierenerkrankung aufdecken.

Um festzustellen, welche Zellen am Krankheitsprozess beteiligt sind, planen wir, gemischte TLR7/TLR9-defiziente chimäre Mäuse herzustellen, indem wir Wildtyp-Mäuse mit Stammzellen von Allotyp- und CD45-diskordanten TLR7KO und TLR9KO rekonstituieren, um in diesen Chimären den Effekt von Pristan-induzierter Autoimmunität hinsichtlich der Beteiligung von B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen und Granulozyten bezüglich verschiedener pathogenetischer Aspekte zu untersuchen. In einem translationalen Ansatz möchten wir SLE-Patienten identifizieren, bei denen pDCs mit einer gesteigerten TLR7 gegenüber TLR9-getriggerten Interferon alpha-Produktion reagieren. Wir vermuten, dass SLE Patienten, die darüber hinaus eine zytoplasmatische Fluoreszenz im HEp-2-Test sowie einen Verlust an anti-DNS-Autoantikörpern der Klasse IgM aufweisen, möglicherweise Defekte in der TLR9-Signaltransduktion aufweisen könnten. Um Patienten mit Defekten in den zytoplamatischen DNS-Erkennungswegen oder Abbauwegen zu identifizieren, werden wir zusätzlich Monozyten von SLE-Patienten und Kontrollen mittels verschiedener Aktivatoren zytoplasmatischer DNS-Erkennung stimulieren.