Die Immunologie der akuten und chronischen Pankreatitis

Die akute Pankreatitis ist durch den Selbstverdau der pankreatischen Azinuszellen durch seine eigenen Verdauungsenzyme charakterisiert. Parallel dazu kommt es zu der Aktivierung des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktors NFκB und zum nekrotischen Zelltod der Azinuszellen. Durch die Sekretion von Zytokinen und Chemokinen einerseits, sowie durch die Freisetzung von DAMPs (damage associated molecular pattern) wird eine Immunantwort induziert, welche schnell systemisch werden kann. Der Schweregrad der akuten Pankreatitis sowie das Entstehen von klinischen Komplikationen, wie z.B. Organversagen oder das Auftreten sekundärer Infektionen werden maßgeblich durch die Stärke dieser Immunantwort geprägt.

 

Vor allem Zellen des angeborenen Immunsystems wie z.B. Makrophagen/Monozyten und Neutrophile wandern früh nach Ausbruch der Krankheit in das entzündete Pankreas ein und werden dort aktiviert. Diese einwandernden Immunzellen sezernieren wiederum Zytokine wie z.B. IL6, IL1β und TNFα und Chemokine wie z.B. MCP1 und rekrutieren weitere Immunzellen an den Entzündungsherd. Einige Zytokine wirken auch direkt auf Azinuszellen, wie z.B. TNFα und steigern den lokalen Schaden indem sie die Zellnekrose einleiten. Somit kommt es zu einer sich selbst anfeuernden Immunantwort welche wenn sie außer Kontrolle gerät systemisch wird. Diese systemische Pro-Inflammation wird SIRS (systemic inflammatory response syndrome) genannt und kann zu peripheren Organversagen führen. Parallel zum SIRS wird aber auch eine anti-inflammatorische Immunantwort aufgebaut das sogenannte CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome), welches immunsuppressive wirkt und die überschießende Pro-Inflammation eindämmt. Ähnlich wie das SIRS, kann auch das CARS systemisch werden und anstatt einer überschießenden Immunantwort vorzubeugen, zu einer Immunparalyse führen, welche es Bakterien aus dem Darm ermöglicht ungehindert die pankreatische Nekrose zu besiedeln. Auch die Infektion der Pankreasnekrose stellt ein erhebliches Risiko für den Pateinten dar und ist mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert. Die Balance der Immunantwort ist somit entscheidend für die Prognose des Krankheitsverlauf.

laufende Projekte

Die Rolle der Immunsuppression und der Typ II Immunantwort im Verlauf der akuten und chronischen Pankreatitis (DFG-Einzelantrag)

Hager ElSheikh: The role of transcription factor STAT6 and the type 2 immune response in mouse model of acute and chronic pancreatitis. 

Rabea Lange: Die Rolle des immunsuppressiven Zytokins IL10 im Model der akuten und chronischen Pankreatitis.

Projekt A1 GRK-pro (DFG Graduiertenkolleg)

Hala Mazloum: The role of cytokines of the IL1 family during acute and chronic pancreatitis.

abgeschlossene Projekte

Die Rolle der Makrophagen/T-Zell Achse für den Verlauf der chronischen Pankreatitis (DFG Einzelantrag) - Projektdetails

Juliane Glaubitz - Untersuchungen zur suppressiven Wirkung regulatorischer T-Zellen auf den Verlauf der Pankreatitis im Mausmodell

Publikationen

 

Glaubitz J, Wilden A, Frost F, Ameling S, Homuth G, Mazloum H, Rühlemann MC, Bang C, Aghdassi AA, Budde C, Pickartz T, Franke A, Bröker BM, Voelker U, Mayerle J, Lerch MM, Weiss FUSendler M. Activated regulatory T-cells promote duodenal bacterial translocation into necrotic areas in severe acute pancreatitis Gut. 2023 Jan 11:gutjnl-2022-327448. 

Wilden A, Glaubitz J, Otto O, Biedenweg D, Nauck M, Mack M, Ribback S, Bröker BM, von Rheinbaben SF, Lerch MM, Aghdassi AA, Weiss FUSendler M. Mobilization of CD11b+/Ly6chi monocytes causes multi organ dysfunction syndrome in acute pancreatitis Front Immunol. 2022 Oct 10;13:991295.

Glaubitz J, Wilden A, Golchert J, Homuth G, Völker U, Bröker BM, Thiele T, Lerch MM, Mayerle J, Aghdassi AA, Weiss FU, Sendler M. In mouse chronic pancreatitis CD25+FOXP3+ regulatory T cells control pancreatic fibrosis by suppression of the type 2 immune response Nat Commun. 2022 Aug 3;13(1):4502. 

Glaubitz J, Wilden A, van den Brandt C, Weiss FU, Bröker BM, Mayerle J, Lerch MM, Sendler M. Experimental pancreatitis is characterized by rapid T cell activation, Th2 differentiation that parallels disease severity, and improvement after CD4 + T cell depletion Pancreatology. 2020 Dec;20(8):1637-1647.

Sendler M, van den Brandt C, Glaubitz J, Wilden A, Golchert J, Weiss FU, Homuth G, De Freitas Chama LL, Mishra N, Mahajan UM, Bossaller L, Völker U, Bröker BM, Mayerle J, Lerch MM. NLRP3 Inflammasome Regulates Development of Systemic Inflammatory Response and Compensatory Anti-Inflammatory Response Syndromes in Mice With Acute Pancreatitis Gastroenterology. 2020 Jan;158(1):253-269.e14. 

Sendler M, Weiss FU, Golchert J, Homuth G, van den Brandt C, Mahajan UM, Partecke LI, Döring P, Gukovsky I, Gukovskaya AS, Wagh PR, Lerch MM, Mayerle J. Cathepsin B-Mediated Activation of Trypsinogen in Endocytosing Macrophages Increases Severity of Pancreatitis in Mice. Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):704-718.e10.

Sendler M, Beyer G, Mahajan UM, Kauschke V, Maertin S, Schurmann C, Homuth G, Völker U, Völzke H, Halangk W, Wartmann T, Weiss FU, Hegyi P, Lerch MM, Mayerle J. Complement Component 5 Mediates Development of Fibrosis, via Activation of Stellate Cells, in 2 Mouse Models of Chronic Pancreatitis. Gastroenterology. 2015 Sep;149(3):765-76.e10.

Sendler M, Dummer A, Weiss FU, Krüger B, Wartmann T, Scharffetter-Kochanek K, van Rooijen N, Malla SR, Aghdassi A, Halangk W, Lerch MM, Mayerle J. Tumour necrosis factor α secretion induces protease activation and acinar cell necrosis in acute experimental pancreatitis in mice. Gut. 2013 Mar;62(3):430-9.

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