Die Genetik und Epigenetik der akuten und chronischen Pankreatitis

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Identifikation genetischer Risikofaktoren

Bei der akuten Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis) gibt es neben den bekannten auslösenden Faktoren, wie Alkohol und Gallensteinen, weitere Risikofaktoren, die ein rezidivierendes Auftreten eines akuten Entzündungsschubes oder eine Chronifizierung der Erkrankung beeinflussen. Dazu zählen neben Umweltfaktoren (z. B. Rauchen, Alkohol) auch genetische Anlagen. Wir interessieren uns insbesondere für die genetischen Risikofaktoren von Bauchspeicheldrüsenerkrankungen, die allein oder im Zusammenspiel mit weiteren Umweltfaktoren das Krankheitsbild und den Verlauf der Pankreatitis beeinflussen. Die rekurrierende oder persistierende chronische Entzündung ist auch ein Risikofaktor für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms. Wir haben über viele Jahre eine umfangreiche Biobank und Datenbank von Patienten mit Pankreatitis- und Pankreaskarzinomerkrankungen aufgebaut und versuchen in Genom-weiten Analysen und Next-Generation-Sequenzierungs-Projekten bisher noch unbekannte genetische Risikofaktoren zu identifizieren und die komplexen Zusammenhänge zwischen genetischem Risiko und Umwelt-Einflüssen aufzuklären.

Abgeschlossene Projekte

Proteindegradation bei chronischer und akuter Pankreatitis | Proteindegradation bei Johanson-Blizzard-Syndrom | Rolle der Proteasomalen Abbaukapazität bei Pankreatitis

Teilprojekte im Rahmen von

PePPP - Proteinfehlfaltung, ER-Stress und Proteindegradation – Entwicklung einer systematischen Pipeline für individualisierte Therapien bei erblichen Leber- und Pankreaserkrankungen

Exzellenzinitiative des Landes Mecklenburg-Vorpommern | Europäischer Sozialfonds (ESF)

Laufzeit: 01/2017 - 12/2021

 

Identifizierung prädiktiver/prognostischer Biomarker für Organfolgeschäden der Leber und des Pankreas: Durchführung von Assoziationsstudien und Untersuchungen der Pathophysiologie

TBI Technologie-Beratungs-Institut GmbH

Laufzeit: 10/2015 - 09/2018

 

PICOP Verbundprojekt: Entwicklung von Diagnostiktools für personalisierte immunbasierte Therapieansätze bei Colon- und Pankreas-Tumoren

TBI Technologie-Beratungs-Institut GmbH

Laufzeit: 10/2017 - 05/2023

 

Identifizierung von Biomarkern und Entwicklung neuer diagnostischer Tests bei Pankreatitis und Pankreaskarzinom

TBI Technologie-Beratungs-Institut GmbH

Laufzeit: 04/2013 - 08/2015

Projektleiter: Dr. rer. nat. Frank Ulrich Weiß, Prof. Markus M. Lerch

 

Entwicklung eines nichtinvasiven Elastase-Schnelltestes als diagnostischer/prognostischer Marker in der Frühphase der Pankreatitis

Bundesministerium für Wirtschaft (Arbeitsgemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen "Otto v. Guericke" (AiF)

 

Laufzeit: 02/2007 - 01/2009

ausgewählte Publikationen

Just A, Thiel FG, Weiss FU. Association analysis of CUZD1 variants in European chronic pancreatitis patients Pancreatology. 2023 Dec;23(8):1041-1042.

Thiel F, Reiser M, Weiss FU. A rare PRSS1 p.S127C mutation is associated with chronic pancreatitis and causes misfolding-induced ER-stress Pancreatology. 2022 Dec;22(8):1112-1119.

Neubauer C, Ewers M, Schulz HU, Weiß FU, Lämmerhirt F, Lerch MM, Bugert P, Landt O, Algül H, Rosendahl J, Witt H. Genetic Analysis of the ATG16L1 c.898A>G (p.T300A) Variant in Acute and Chronic Pancreatitis Pancreas. 2022 Oct 1;51(9):1231-1234.

Goni E, Regel I, Mahajan UM, Amodio A, De Marchi G, Beyer G, Zuppardo RA, Di Leo M, Lanzillotta M, Bonatti F, Kauke T, Dick A, Weiss FU, Schönermarck U, Lerch MM, Frulloni L, Cavestro GM, Mayerle J. HLA-DRB116 and -DQB105 alleles are strongly associated with autoimmune pancreatitis in a cohort of hundred patients Pancreatology. 2022 May;22(4):466-471.

Rühlemann MC, Hermes BM, Bang C, Doms S, Moitinho-Silva L, Thingholm LB, Frost F, Degenhardt F, Wittig M, Kässens J, Weiss FU, Peters A, Neuhaus K, Völker U, Völzke H, Homuth G, Weiss S, Grallert H, Laudes M, Lieb W, Haller D, Lerch MM, Baines JF, Franke A. Genome-wide association study in 8,956 German individuals identifies influence of ABO histo-blood groups on gut microbiome Nat Genet. 2021 Feb;53(2):147-155.

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van den Berg FF, Issa Y, Vreijling JP, Lerch MM, Weiss FU, Besselink MG, Baas F, Boermeester MA, van Santvoort HC; Dutch Pancreatitis Study Group. Whole-exome Sequencing Identifies SLC52A1 and ZNF106 Variants as Novel Genetic Risk Factors for (Early) Multiple-organ Failure in Acute Pancreatitis Ann Surg. 2022 Jun 1;275(6):e781-e788.

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Kaune T, Ruffert C, Hesselbarth N, Damm M, Krug S, Cardinal von Widdern J, Masson E, Chen JM, Rebours V, Buscail L, Férec C, Grützmann R, Te Morsche RHM, Drenth JP, Cavestro GM, Zuppardo RA, Saftoiu A, Malecka-Panas E, Głuszek S, Bugert P, Lerch MM, Sendler M, Weiss FU, Zou WB, Deng SJ, Liao Z, Scholz M, Kirsten H, Hegyi P, Witt H, Michl P, Griesmann H, Rosendahl J. Analysis of GPRC6A variants in different pancreatitis etiologies Pancreatology. 2020 Oct;20(7):1262-1267.

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Kaune T, Hollenbach M, Keil B, Chen JM, Masson E, Becker C, Damm M, Ruffert C, Grützmann R, Hoffmeister A, Te Morsche RHM, Cavestro GM, Zuppardo RA, Saftoiu A, Malecka-Panas E, Głuszek S, Bugert P, Lerch MM, Weiss FU, Zou WB, Liao Z, Hegyi P, Drenth JP, Riedel J, Férec C, Scholz M, Kirsten H, Tóth A, Ewers M, Witt H, Griesmann H, Michl P, Rosendahl J. Common variants in glyoxalase I do not increase chronic pancreatitis risk PLoS One. 2019 Oct 29;14(10):e0222927.

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Lukas J, Pospech J, Oppermann C, Hund C, Iwanov K, Pantoom S, Petters J, Frech M, Seemann S, Thiel FG, Modenbach JM, Bolsmann R, de Freitas Chama L, Kraatz F, El-Hage F, Gronbach M, Klein A, Müller R, Salloch S, Weiss FU, Simon P, Wagh P, Klemenz A, Krüger E, Mayerle J, Delcea M, Kragl U, Beller M, Rolfs A, Lerch MM, Sendler M. Role of endoplasmic reticulum stress and protein misfolding in disorders of the liver and pancreas Adv Med Sci. 2019 Sep;64(2):315-323.

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Beyer G, Mahajan UM, Budde C, Bulla TJ, Kohlmann T, Kuhlmann L, Schütte K, Aghdassi AA, Weber E, Weiss FU, Drewes AM, Olesen SS, Lerch MM, Mayerle J. Development and Validation of a Chronic Pancreatitis Prognosis Score in 2 Independent Cohorts Gastroenterology. 2017 Dec;153(6):1544-1554.e2.

Rosendahl J, Kirsten H, Hegyi E, Kovacs P, Weiss FU, Laumen H, Lichtner P, Ruffert C, Chen JM, Masson E, Beer S, Zimmer C, Seltsam K, Algül H, Bühler F, Bruno MJ, Bugert P, Burkhardt R, Cavestro GM, Cichoz-Lach H, Farré A, Frank J, Gambaro G, Gimpfl S, Grallert H, Griesmann H, Grützmann R, Hellerbrand C, Hegyi P, Hollenbach M, Iordache S, Jurkowska G, Keim V, Kiefer F, Krug S, Landt O, Leo MD, Lerch MM, Lévy P, Löffler M, Löhr M, Ludwig M, Macek M, Malats N, Malecka-Panas E, Malerba G, Mann K, Mayerle J, Mohr S, Te Morsche RHM, Motyka M, Mueller S, Müller T, Nöthen MM, Pedrazzoli S, Pereira SP, Peters A, Pfützer R, Real FX, Rebours V, Ridinger M, Rietschel M, Rösmann E, Saftoiu A, Schneider A, Schulz HU, Soranzo N, Soyka M, Simon P, Skipworth J, Stickel F, Strauch K, Stumvoll M, Testoni PA, Tönjes A, Werner L, Werner J, Wodarz N, Ziegler M, Masamune A, Mössner J, Férec C, Michl P, P H Drenth J, Witt H, Scholz M, Sahin-Tóth M; all members of the PanEuropean Working group on ACP. Genome-wide association study identifies inversion in the CTRB1-CTRB2 locus to modify risk for alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis Gut. 2018 Oct;67(10):1855-1863.

Dalva M, El Jellas K, Steine SJ, Johansson BB, Ringdal M, Torsvik J, Immervoll H, Hoem D, Laemmerhirt F, Simon P, Lerch MM, Johansson S, Njølstad PR, Weiss FU, Fjeld K, Molven A. Copy number variants and VNTR length polymorphisms of the carboxyl-ester lipase (CEL) gene as risk factors in pancreatic cancer Pancreatology. 2017 Jan-Feb;17(1):83-88.

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Fjeld K, Weiss FU, Lasher D, Rosendahl J, Chen JM, Johansson BB, Kirsten H, Ruffert C, Masson E, Steine SJ, Bugert P, Cnop M, Grützmann R, Mayerle J, Mössner J, Ringdal M, Schulz HU, Sendler M, Simon P, Sztromwasser P, Torsvik J, Scholz M, Tjora E, Férec C, Witt H, Lerch MM, Njølstad PR, Johansson S, Molven A A recombined allele of the lipase gene CEL and its pseudogene CELP confers susceptibility to chronic pancreatitis. Nat Genet. 2015 May;47(5):518-522.

Rygiel AM, Beer S, Simon P, Wertheim-Tysarowska K, Oracz G, Kucharzik T, Tysarowski A, Niepokój K, Kierkus J, Jurek M, Gawliński P, Poznański J, Bal J, Lerch MM, Sahin-Tóth M, Weiss FU. Gene conversion between cationic trypsinogen (PRSS1) and the pseudogene trypsinogen 6 (PRSS3P2) in patients with chronic pancreatitis Hum Mutat. 2015 Mar;36(3):350-6.

Derikx MH, Kovacs P, Scholz M, Masson E, Chen JM, Ruffert C, Lichtner P, Te Morsche RH, Cavestro GM, Férec C, Drenth JP, Witt H, Rosendahl J; PanEuropean Working group on Alcoholic Chronic Pancreatitis Members and Collaborators. Polymorphisms at PRSS1-PRSS2 and CLDN2-MORC4 loci associate with alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis in a European replication study Gut. 2015 Sep;64(9):1426-33.

Weiss FU, Schurmann C, Guenther A, Ernst F, Teumer A, Mayerle J, Simon P, Völzke H, Radke D, Greinacher A, Kuehn JP, Zenker M, Völker U, Homuth G, Lerch MM. Fucosyltransferase 2 (FUT2) non-secretor status and blood group B are associated with elevated serum lipase activity in asymptomatic subjects, and an increased risk for chronic pancreatitis: a genetic association study Gut. 2015 Apr;64(4):646-56.

Nijmeijer RM, van Santvoort HC, Zhernakova A, Teller S, Scheiber JA, de Kovel CG, Besselink MG, Visser JT, Lutgendorff F, Bollen TL, Boermeester MA, Rijkers GT, Weiss FU, Mayerle J, Lerch MM, Gooszen HG, Akkermans LM, Wijmenga C; Dutch Pancreatitis Study Group. Association analysis of genetic variants in the myosin IXB gene in acute pancreatitis PLoS One. 2013 Dec 30;8(12):e85870.

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Witt H, Sahin-Tóth M, Landt O, Chen JM, Kähne T, Drenth JP, Kukor Z, Szepessy E, Halangk W, Dahm S, Rohde K, Schulz HU, Le Maréchal C, Akar N, Ammann RW, Truninger K, Bargetzi M, Bhatia E, Castellani C, Cavestro GM, Cerny M, Destro-Bisol G, Spedini G, Eiberg H, Jansen JB, Koudova M, Rausova E, Macek M Jr, Malats N, Real FX, Menzel HJ, Moral P, Galavotti R, Pignatti PF, Rickards O, Spicak J, Zarnescu NO, Böck W, Gress TM, Friess H, Ockenga J, Schmidt H, Pfützer R, Löhr M, Simon P, Weiss FU, Lerch MM, Teich N, Keim V, Berg T, Wiedenmann B, Luck W, Groneberg DA, Becker M, Keil T, Kage A, Bernardova J, Braun M, Güldner C, Halangk J, Rosendahl J, Witt U, Treiber M, Nickel R, Férec C. A degradation-sensitive anionic trypsinogen (PRSS2) variant protects against chronic pancreatitis Nat Genet. 2006 Jun;38(6):668-73.

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Zenker M, Mayerle J, Lerch MM, Tagariello A, Zerres K, Durie PR, Beier M, Hülskamp G, Guzman C, Rehder H, Beemer FA, Hamel B, Vanlieferinghen P, Gershoni-Baruch R, Vieira MW, Dumic M, Auslender R, Gil-da-Silva-Lopes VL, Steinlicht S, Rauh M, Shalev SA, Thiel C, Ekici AB, Winterpacht A, Kwon YT, Varshavsky A, Reis A. Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson-Blizzard syndrome) Nat Genet. 2005 Dec;37(12):1345-50.

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